hematopoiese 1 et 2

• Hematopoiese= ensemble de

  mécanismes conduisant à la production continue et régulée de

  cellules sanguines ayant pour but d’assurer l’équilibre du tissu

  hématopoïétique : l’homéostasie
• Cette fabrication de cellules sanguines se fait au sein d’un ensemble d’organes : le système hématopoïétique=tissus disséminés dans différents organes du corps

  • La moelle osseuse +thymus

  sont les organes lymphoïdes primaires

  • Le tissu lymphoïde ganglionnaire et extra-ganglionnaire (ganglions lymphatiques, rate, pharynx,

  chorion des muqueuses digestives ou respiratoires) correspondent aux organes lymphoïdes

  secondaires
• L’hématopoïèse commence au stade embryonnaire et fœtal où tous les éléments figurés du sang sont

  d’origine mésenchymateuse

  on distingue 3 grandes périodes :

  >1er trimestre : dans le sac vitellin=hématopoïèse mésoblastique du sac vitellin> îlots angioformateurs de Wolf et Pander

  >2ème trimestre : dans le foie= viscérale et hépatique


  > 3ème trimestre : dans la moelle osseuse=hématopoïèse médullaire

  Chez l’adulte le site de fabrication est uniquement la moelle osseuse
• 1er trimestre : Hématopoïèse mésoblastique du sac vitellin.

  >J19-21 le sac vitellin est bordé de cellules mésenchymateuses qui forment les îlots

  de Wolf et Pander(forment 1ere cell sang)

  >J21, on a = précurseurs GR> érythroblastes+ vaisseaux> endothéliales.

  =>L’hémato= primitive

  >A J28 (4 semaines) precurseurs migrent > Apparaissent (CSH)

  =>l’hématopoïèse est définitive.
• 2ème trimestre : Hématopoïèse viscérale ou hépatique =cellules présentes dans le sac vitellin vont migrer jusqu’au foie fœtal, c’est la colonisation= 5 eme semaine
• principaux stades de hematopoiese

  
• Après 15 jours de vie extra-utérine, l’hématopoïèse est exclusivement médullaire.
• • La moelle osseuse rouge (vascularisée) est la moelle active qui contient toutes les cellules

  hématopoïétiques.
• La moelle jaune, adipeuse, inactive, et non hématopoïétique, est une réserve de graisses pouvant se

  transformer en moelle active.
• Jusqu’à 4 ans, les zones hématopoïétiques sont actives dans toutes les cavités osseuses.
• À partir de 4 ans, l’hématopoïèse active des os longs est progressivement remplacée par les adipocytes et

  seuls les os plats, les os courts et l’extrémité proximale des os longs (épiphyse) vont permettre

  l’hématopoïèse.
• Myélopoïèse : fabrication des cellules myéloïdes : monocytes, polynucléaires, plaquettes, globules rouges.

  Les cellules dendritiques dérivent également de la cellule souche hématopoïétique et peuvent être produites

  par les deux voies>cellules jouent un rôle très important dans le système immunitaire>ne circulent pas, elles vont directement dans les tissus une fois

  fabriquées.
• Les monocytes circulent dans le sang, certains vont dans les tissus où ils deviennent des macrophages et

  prennent un nom différent selon le tissu où ils se trouvent.

  Le mastocyte (pas représenté sur le schéma) ne circule pas à l’état normal, il est retrouvé dans les tissus, c’est

  un apparenté du polynucléaire basophile.
• a bien comprendre=

  
• CSH=indifférenciée, un haut pouvoir mitotique,multipotente (peut donner toutes les lignées), primitive, engageante (vers une lignée/un progéniteur),se différencier; se

  multiplier et de s’auto renouveler (pour maintenir un stock) tout le long de sa vie.
• Le progéniteur a perdu ses capacités de multipotence et d'autorenouvellement( car il est engagé dans une voie de différenciation)

  L’objectif étant de proliférer (haut pouvoir mitotique)

  pluripotent=s'engage dans plusieurs voies de diff et unipotent= dans 1 seule
• progeniteur se differencie sous l'effet de facteurs( entrinseque=cytokine, facteurs de croissance)et intrinseque=mecanismes epigenetique, facteur transcription...) en precurseur qui devient cellule mature
• resume=Lorsque la cellule souche hématopoïétique s’engage dans la différenciation, elle va se transformer en progéniteur multipotent lymphomyéloïde. Il va donc pouvoir donner naissance à du myéloïde et du

  lymphoïde.

  
• Le but de l’hématopoïèse lymphoïde est la fabrication des lymphocytes B, T et des NK.

  Deux organes interviennent à ce stade : la moelle osseuse et le thymus
• La moelle osseuse contient les cellules souches et permet toute la lymphopoïèse B, mais à une étape, les

  progéniteurs vont migrer dans le thymus pour faire les lymphopoïèse T.
• A la sortie du thymus et de la moelle osseuse, les lymphocytes B, T, et NK, sont « à moitié » matures : ils sont

  dits naïfs car ils n’ont pas encore rencontré l’antigène.

  Ils vont par la suite passer dans la circulation sanguine afin de rejoindre les organes lymphoïdes

  secondaires/périphériques. Cette étape est nécessaire pour achever leur maturation.
• Concept de division asymétrique

  La production est continue et régulée par des facteurs intrinsèques et extrinsèques.

  La cellule souche maintient un stock tout au long de la vie ; elle va alors s’engager dans une voie de

  différenciation : un progéniteur commun lymphoïde et un progéniteur commun myéloïde.
• production est continue, regulée et influencée par des facteurs extrinseques=dans le mileu>cytokines, facteur croissance ET intrinseque>transcription,mecanismes epigenetiques
• La régulation de l’hématopoïèse est orchestrée par un ensemble de mécanismes prenant place au sein de

  la moelle osseuse et des organes hématopoïétiques secondaires ayant pour conséquence :

  Le maintien d’un stock de cellules souches,

  La détermination de leur engagement dans les différentes lignées,

  • Le déroulement complet de la différenciation jusqu’à une production appropriée et fonctionnelle
• niche est le microenvironnement médullaire :

  >le stroma= cellules stromales ou

  >matrice extra-cellulaire, de macrophages, de vaisseaux. Ces structures se situent sous la surface de l’endoste et vont diriger les cellules souches hématopoïétiques.
• Le microenvironnement ou stroma médullaire pendant toute l’hématopoïèse :

  Dans la fixation, la mobilisation, la circulation, le renouvellement des CSH par interactions cellulaires directes ou indirectes et la sécrétion de chimiokines et de cytokines.

  Dans la survie, auto-renouvellement, détermination, prolifération et différenciation (intéractions des

  constituants du micro-environnement entre eux et avec les CSH)
• La différenciation des LB et LT=2 étapes

  >indépendante de l’antigène dans la moelle osseuse (lymphopoïèse B) et thymus

  (lymphopoïèse T) : étape de multiplication, de production et d’éducation des lymphocytes= formation de lymphocytes naïfs et l’ébauche du récepteur à

  l’antigène.

  La lymphopoïèse B= moelle osseuse>LB naïfs indépendante à l’antigène, qui vont circuler et rejoindre le tissu lymphoïde 2nd afin d’achever leur différenciation. La lymphopoïèse T= thymus>LT naïfs de

  façon indépendante à l’antigène....
• La différenciation des LB et LT=2 étapes

  2) dépendante de l’antigène dans les organes lymphoïdes périphériques. Le

  lymphocyte naïf rencontre l’antigène qui circule : étape de prolifération des lymphocytes matures

  et mémoires, et formation d’un clone spécifique de l’Ag. C’est l’immunopoïèse, la fabrication

  définitive du récepteur à l’antigène.

  L’engagement vers une voie spécifique se fait sous l’influence de facteurs intrinsèques extrinsèques qui

  permettent l’engagement dans la voie lymphoïde.
• LYMPHOPOIESE B > 2 eme etape=Engagement PCL >PB=CD19

  Marqueur de différenciation porté à la surface du lymphocyte, c’est la carte d’identité du lymphocyte B ET - PAX 5

  Gène vraiment impliqué dans le programme de

  différenciation B.
• 1)modifications génotypiques ou

  génomiques =Réarrangements des segments de gènes qui codent

  pour les chaines lourdes des immunoglobulines

  2)modifications phénotypiques :

  acquisition de marqueurs de

  différenciation=CD19

  
• assimile niche au microenvironnement medulaire=stroma(tissu soutien++++)>produit tous les elements de la regulation et MEC>proteines qui fixent facteurs extrinseque (FCH)
• Dans ce micro-environnement, les CSH doivent restées et refaire leur stock. On retrouve des molécules

  d’adhésion importantes dans la mobilité des cellules hématopoïétiques :

  Les sélectines (produites par les cellules endothéliales) : grâce à elles, les cellules vont pouvoir rouler

  dans les vaisseaux pour circuler.

  • Les intégrines : permettent au contraire de les planter dans la moelle osseuse et de les immobiliser.

  Les chimiokines (facteurs extrinsèques solubles) sont très importantes. Elles guident les cellules

  hématopoïétiques vers leur emplacement dans la niche.
• Structure de la niche

  On retrouve des :

  Cellules souches hématopoïétique qui s’engagent, prolifèrent et se différencient.

  • Cellules stromales ou cellules du microenvironnement médullaire qui produisent les éléments

  composant la matrice extracellulaire et les facteurs de croissance hématopoïétique

  (cytokine et chimiokine). Elles constituent le tissu de soutien
• niche sert a autorenouvellement, balance autorenouvellement et diff CSH et adhesion( selectines et integrines) et migration CSH(CLCX12 attire dans la niche)

  
• resume de lymphopoiese/ differenciation se fait toujours dans la niche

  
• CSH= 4 proprietes= autorenouvelle,multipotente, donne toutes lignees, se differencie
• CFU= precurseur capable engendre des colonies
• csh dans la niche>recoit des signaux de l'exterieur grace recepteur=differenciation hemato
• myelopoieses commence et finit dans mo alors que lymphopoiese commence dans mo mais finit dans organe peripherique
• molecules pour differenciation hemato> facteurs extrinseques(inhibent ou activent)+facteurs specifique de l'hemato+ agents regulateurs