Voies de signalisation

• Les cibles des médicaments peuvent se classer en 6 grandes catégories:
• Les récepteurs membranaires (plus de la moitié des cibles des médicaments actuels)
• Les canaux ioniques (15%)
• Les systèmes de transport
• Les récepteurs-enzyme membranaires (25%)
• Les enzymes cytosoliques
• Les récepteurs nucléaires
• Pour la plupart des médicaments, leurs cibles sont localisées dans des cellules humaines
• Certains médicaments produisent leurs effets sans agir sur une cible particulière:
• Les laxatifs osmotiques ou le mannitol modifient l'osmolarité pour provoquer des mouvements d'eau
• Les surfactants modifient les propriétés physiques des membranes
• Il existe des exceptions dans le fonctionnement des cibles des médicaments
• Il y a deux types principaux de ligands:
• Les agonistes: molécules qui activent un récepteur pour déclencher une voie de signalisation
• Les antagonistes: molécules qui se lient à un récepteur sans produire d'effet, bloquant le système concerné
• Récepteurs membranaires:
• Ce sont des macromolécules membranaires sur lesquelles se lient des ligands endogènes ou exogènes
• Les principaux sont les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)
• Structure des RCPG:
• Les RCPG ont 7 domaines transmembranaires liés entre eux via des boucles extracellulaires ou cytosoliques
• Ils ont un site de fixation au ligand et une boucle intra-cytosolique pour la transduction du message
• Couplage avec les protéines G:
• Le complexe ligand-récepteur interagit avec une protéine G via la 3ème boucle intracellulaire du RCPG
• Les protéines G activées agissent sur des effecteurs comme des enzymes ou des canaux ioniques
• Les protéines G sont une grande famille de protéines qui se différencient par la nature de leurs sous-unités et le type de protéines effectrices auxquelles elles se couplent
• Cas des antagonistes:
• Les antagonistes bloquent la signalisation dépendante du récepteur, mettant le système à l'arrêt
• Canaux ioniques:
• Ce sont des protéines membranaires permettant le passage sélectif d'ions de part et d'autre de la membrane
• Des médicaments peuvent se fixer directement au niveau de sites récepteurs sur les canaux, modifiant le passage des ions
• Exemple du récepteur-canal GABA-A
• Récepteur-canal GABA-A:

  • Le ligand naturel est le GABA ou acide-aminobutyrique
  • Le GABA active le canal pour faire sortir des ions chlore dans la cellule
  • Les benzodiazépines se fixent sur ce récepteur-canal en l'activant pour faire rentrer plus d'ions chlore
  • Ces médicaments permettent de s'opposer à l'anxiété, aux convulsions, à la contraction musculaire et induisent une sédation
• Canaux calciques de type L:

  • Localisés au niveau des vaisseaux sanguins et du cœur
  • Leur ouverture permet l'entrée d'ions calcium dans les cellules, provoquant la constriction des vaisseaux et augmentant la pression artérielle
  • Des médicaments antagonistes calciques bloquent ces canaux pour empêcher l'entrée de calcium, induisant une vasodilatation et une réduction de la force de contraction du cœur
• Systèmes de transport:

  • Cotransport: permet d'entrer ou sortir des molécules dans le même sens ou dans le sens opposé simultanément
  • Transport simple: concerne une seule molécule
  • Exemple de la pompe à protons: fait entrer les protons dans la lumière gastrique et des ions potassium dans la cellule bordante, agissant sur cette pompe diminue l'acidité gastrique
• Ciblage d'un transporteur par les antidépresseurs:

  • Les antidépresseurs accroissent la transmission de certains neuromédiateurs au niveau de la synapse
  • Ils s'opposent à la recapture présynaptique de la noradrénaline en inhibant les transporteurs, augmentant la concentration de noradrénaline dans la fente synaptique et accroissant sa transmission
• Récepteurs-enzyme:

  • Le médicament se fixe sur un complexe macromoléculaire contenant à la fois un site récepteur et un site enzymatique
  • Exemple du récepteur-enzyme de l'insuline: comporte une partie extracellulaire, intramembranaire et intracellulaire avec activité tyrosine kinase
  • Lorsque l'insuline se lie à la protéine, elle active l'activité enzymatique qui phosphoryle les résidus tyrosine d'effecteurs cellulaires
• Enzymes cytosoliques:

  • Des médicaments peuvent se fixer directement sur l'enzyme pour moduler son activité sans passer par un système de cascade
  • Exemple: les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine interfèrent avec le système rénine-angiotensine-aldostérone, réduisant la vasoconstriction et favorisant une réduction de la pression artérielle
• Récepteurs nucléaires:

  • Certains médicaments modifient l'expression de certains gènes, impactant la synthèse d'ARN messager et l'expression de la protéine correspondante
  • Les ligands agissent sur des récepteurs intracellulaires nucléaires ou cytosoliques, se liant à l'ADN pour réguler la transcription et la synthèse protéique