Krebsmechanismen

• Mutationen können eine Zelle aus dem physiologischen Gleichgewicht bringen
• Mutationen können die Menge oder Aktivität produzierter Proteine verändern
• Mutationen in Genen für Zellwachstum, Zellteilung und Zelldifferenzierung können gravierende Folgen haben
• Zwei Klassen von Genen mit wichtiger Funktion:

  • Proto-Onkogene (Krebsgen-Vorläufer)
  • Tumorsuppressorgene (tumor-unterdrückende Gene)
• Mutationen in Proto-Onkogenen können zu Funktionsverlust des Proteins führen
• Funktionsverlust Proto-Onkogen: Zellteilung wird nicht mehr gefördert, Zelle kann sich nicht mehr teilen
• Funktionsverlust im Protein -> keine Zellteilung mehr führt zu Apoptose
• Proto-Onkogene können durch Mutationen in krebserzeugende Form (Onkogen) verwandelt werden
• von Proto-Onkogenen codierte Proteine haben wachstumsfördernden Einfluss auf Zellen und kontrollieren den Zellzyklus
• Alle Zellzyklus-Kontrollgene Proto-Onkogene sind potenzielle krebserregende Onkogene
• Beispiele zellulärer Proto-Onkogene:

  • Wachstumsfaktor EGF
  • Rezeptor für Wachstumsfaktor EGF-R
  • Signaltransduktion im Cytoplasma ras
  • Transkriptionsfaktor myc
• Retroviren können mutierte virelle Versionen zellulärer Proto-Onkogene (v-Onkogene) in die Wirts-DNA einbauen
• Mögliche Auswirkungen einer retroviralen Infektion

  • Störung der Regulation der Genexpression
  • Vorteil für das Virus durch Einbau mutierter Proto-Onkogene in die Wirts-DNA
• Apoptose ist kein Problem für den Körper dar funktionstüchtige oder teilbare Zellen sich in der Nachbarschaft befinden
• Aufgaben Proto-Onkogene

  1. als Rezeptor Wachstumsfaktoren binden
  2. als Wachstumsfaktor Zellen zur Teilung anregen
  3. als Transkriptionsfaktor Genexpression steuern
  4. bei Signalerweiterung mitwirken
• Proteine, die von Tumorsuppressorgenen codiert werden, haben im normalen Zustand einen wachstumshemmenden Einfluss auf Zellen
• Über 170 Tumorsuppressorgene bei Menschen und anderen vielzelligen Organismen bekannt
• Bei Tumorsuppressorgenen müssen beide Allele mutiert sein, damit das Tumorsuppressorprotein seine wachstumshemmende Eigenschaft verliert (Two-Hit-Hypothese)
• Zelluläre Tumorsuppressorgene:

  • DCC (deleted in colon carcinoma)
  • BRCA-1, BRCA-2 (breast cancer)
  • p53 (Protein mit Molekülmasse von 53.000 u)
• Funktionen der zellulären Tumorsuppressorgene:

  • DCC: Verlust der Anheftung an Nachbarzellen
  • BRCA-1, BRCA-2: Verlust der DNA-Reparaturfunktion
  • p53: Zellteilung kann in G1-Phase des Zellzyklus’ nicht mehr angehalten werden
• Mögliche Tumore durch mutierte Tumorsuppressorgene:

  • Dickdarmkrebs
  • Brust-, Prostatakrebs (bei über 50% aller menschlichen Tumore)
• Tumorsuppressorgene verhindern Zellteilungen und veranlassen mutierte Zellen, das Selbstmordprogramm (= Apoptose) zu starten
• Fehlfunktion von Tumorsuppressorgenen ist vergleichbar mit einem Auto, bei dem die Bremse nicht mehr funktioniert