Retrovirus

• Los retrovirus son virus de ácido ribonucleico (ARN) de cadena positiva, con envoltura, con morfología y forma de replicación únicas
• Baltimore y Temin (1970) demostraron que los retrovirus tenían una polimerasa de ADN dependiente de ARN (retrotranscriptasa [RT])
• Las tres subfamilias de retrovirus humanos son Oncovirinae (VLTH-1, VLTH-2, VLTH-5); Lentivirinae (VIH-1, VIH-2) y Spumavirinae
• Los retrovirus endógenos se integran y transmiten verticalmente, pudiendo adoptar hasta el 8% del cromosoma humano
• A pesar de que no producen viriones, se han detectado sus secuencias genéticas en muchas especies animales y en el ser humano
• Los lentivirus son virus lentos asociados a enfermedades neurológicas e inmunodepresoras
• Los espumavirus provocan un efecto citopatológico peculiar, pero no parecen causar ninguna enfermedad clínica
• Los retrovirus se clasifican en función de sus enfermedades, el tropismo tisular y huéspedes, la morfología del virión y la complejidad genética
• Los retrovirus complejos expresan proteínas tempranas y tardías que requieren una transcripción más compleja (corte y empalme)
• La replicación de los retrovirus humanos (ej. VIH) empieza con la unión de las puntas de glucoproteína vírica (gp120 y gp41) al receptor primario. EN el VIH, el receptor primario es la proteína CD4 y un segundo receptor, un receptor de quimiocinas acoplado a la proteína G transmembrana 7.
• La unión al receptor es el principal determinante del tropismo tisular y del rango de hospedadores de un retrovirus
• El correceptor empleado en la infección inicial de un individuo es el CCR5, que se encuentra en células mieloides, periféricas y linfocitos T CD4
• En la infección crónica, el gen env muta para que gp120 se una a un receptor de quimiocinas distinto (CXCR4)
• La unión al receptor de quimiocinas en la membrana de la célula hace posible que gp41 favorezca la fusión de ambas membranas. La unión CCR5 y la fusión mediada por gp41 son pasos diana d elos fármacos antivirales.
• El virus VIH también se puede unir a una molécula de adhesión celular, la integrina α4β7, en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT)
• También se une a una molécula de adhesión de células dendríticas-3 no integrina (DC-SIGN) en las células dendríticas y de otro tipo. Cuando el genoma se libera hacia el citoplasma, se inicia la fase precoz de la replicación. La fase precoz del proceso de rpelicación se inicia tras la introducción del virus en el citoplasma.
• La retrotranscriptasa del gen pol utiliza el ARNt del virión como cebador para sintetizar un ADN complementario (ADNc) de cadena negativa. Adeás, acutúa como una ribonucleasa H, degrada el genoma de ARN y luego sintetiza la cadena positiva de ADN. La retrotranscriptasa constituye el principal objetivo de los fármacos antirretrovirales.
• Durante la síntesis del ADN del virión (provirus) se duplican las secuencias de cada extremo del genoma (U3 y U5) y se introduce LTR en ambos. Este proceso crea las secuencias necesarias para la integración y secuencias promotoras en LTR para la regulación de la transcripción.
• La tasa de error de la retrotranscriptasa del VIH es de 1 por cada 2.000 pares de bases, o aproximadamente de 5 errores por genoma (9.000 pb). Esta inestabilidad genética del VIH es la responsable de la aparición de nuevas cepas del virus durante la evolución de la enfermedad. Esto puede alterar la patogenia del virus y favorecer la elusión de las defensas inmunitarias.
• El ADNc bicatenario se introduce en el núcleo y se inserta en el cromosoma del huésped a través de la enzima del virus, la integrasa. La integración requiere la proliferación celular, siendo la integrasa una de las dianas de los fármacos antivirales para el VIH. Aunque el ADNc del VIH y otros lentivirus puede permanecer en el núcleo y citoplasma de forma circular no integrada de ADN hasta la activación.
• Una vez integrado, comienza la fase tardía y el ADN vírico (el provirus) es transcrito como un gen celular por la ARN polimerasa II de la célula
• El virus linfotropo T humano (VLTH) y virus de inmunodeficiencia humana (VIH) son retrovirus complejos y sufren 2 fases de la transcripción
• El gen rex codifica 2 proteínas que se unen al ARNm vírico para impedir pasos de corte y empalme y estimular su transporte hacia el citoplasma
• En una fase avanzada, Rex estimula selectivamente la expresión de los genes estructurales sometidos a un único proceso de corte y empalme
• La proteína tax es un activador de la transcripción que estimula la transcripción a partir de la secuencia genética promotora de la 5’ LTR. El tax también activa otros genes, como los de la IL-2, la IL-3, el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos y el receptor de IL-2.
• La proteína Rev actúa de manera semejante a la proteína Rex para regular y promover el transporte de ARNm vírico hacia el citoplasma
• La proteína Nef reduce la expresión del CD4 y las MHC I de la superficie celular, alterando las rutas de señalización de los linfocitos T. Además regula la citotoxicidad del virus y es necesaria para mantener una carga vírica elevada.
• La proteína Rex regula y promueve el transporte de ARNm vírico hacia el citoplasma
• La proteína Nef regula la citotoxicidad del virus y es necesaria para mantener una carga vírica elevada
• La proteína Nef desempeña una función clave para que la infección progrese hasta el SIDA
• La proteína Vif estimula el ensamblaje y la maduración, uniéndose a una proteína celular antivírica (APOBEC-3G)
• La proteína Vpu reduce la expresión del CD4 de la superficie celular y estimula la liberación del virión
• La proteína Vpr (Vpx en VIH-2) transporta ADNc hacia el núcleo y en la replicación vírica en células de fase estacionaria
• Las proteínas traducidas de los ARNm gag, gag-pol y env se sintetizan en poliproteínas y se escinden para dar lugar a las proteínas funcionales
• Las glucoproteínas víricas se sintetizan, glucosilan y procesan en el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi
• La envoltura del VIH capta las proteínas celulares, incluidas las moléculas del MHC, cuando se libera por gemación
• El VIH posee cuatro genotipos que se denominan M, N, O y P
• El principal determinante de la patogenia provocada por VIH es el tropismo por las células mieloides y los linfocitos T que expresan CD4
• Los linfocitos T CD4 se infectan tras la unión del virus o mediante transmisión intercelular al unirse a CD
• Las células pluripotenciales hematopoyéticas se infectan de forma persistente siendo reservorios y distribuidores del virus (caballo de Troya)