Metabolismo

• El metabolismo es el efecto de primer paso y es aquel que sufre la sustancia por su paso en el hígado para posteriormente llegar al sitio de acción.

  Hay sustancias con efecto de primer paso extenso y otros que no tienen este efecto en lo absoluto. El propósito del primer paso es activar la sustancia para que llegue a su sitio de acción, aunque en otros casos es inactivar la sustancia, pero igual se encuentra en el torrente.

  El hígado es el órgano por excelencia para biotransformar. En el hígado ocurrirá biotransformación tanto para activar como inactivar.
• biodisponibilidad, esto es la fracción del fármaco que está disponible para que este realice su acción y esto es lo que va ir hacia la circulación.
• periodo de latencia, (es decir el tiempo que transcurre desde su administración y el efecto
• , todos los fármacos que se administran por vía intravenosa serán fármacos activos y la biotransformación que se realizará en el hígado será exclusiva de inactivación
• Las sustancias químicas que pueden convertirse en derivados generadores de cáncer por el metabolismo xenobiótico se llaman carcinógenos
• Profármaco es toda sustancia inactiva que requiere el efecto de primer paso para ejercer su función.
• Profármaco es toda sustancia inactiva que requiere el efecto de primer paso para ejercer su función.
• Tres tipos de Metabolitos:

  • Metabolitos inactivos: pasan al hígado para inactivarse y facilitar su transporte a los sitios de excreción, sin efecto similar al fármaco original
  • Metabolitos activos: pueden tener potencia igual o ligeramente menor al fármaco original, manteniendo el efecto terapéutico
  • Metabolitos tóxicos: pueden generar cáncer (cancerígenos) o efectos como convulsiones, granulocitosis o suspensión de médula
• Fases del metabolismo

  ·         Reacciones de funcionalización de la fase 1/ Fase de funcionalización: Aquí van todos los profármacos que se van a biotransformar y volverse activos y FUNCIONAR.

  ·         Reacciones biosintéticas de la fase 2/ Fase de conjugación: Combinación o conjugación de sustancias con el propósito de inactivar el metabolito que llegue y volverlo más atractivo o fácil de eliminación.
• La mayor parte de la actividad metabólica de los fármacos en el interior de la célula se realiza en el RE liso y el citosol, aunque también hay algunos fármacos más específicos que van a sufrir su biotransformación a nivel mitocondrial, cubierta nuclear y membrana plasmática. Más del 90% de fármacos sufren biotransformación en RE liso y citosol.
• ·         El sistema enzimático que participa en las reacciones de la fase 1 se ubica sobre todo en el RE liso. Los encargados de estas reacciones de biotransformación son las isoformas del citocromo p450; la mayor parte de las reacciones, NO ES EXCLUSIVO.

  ·         Mientras que los de la fase 2 son meramente citosólicos, los encargados de estas reacciones de biotransformación son varias transferasas.
• Fase 1:

  Se reconoce como fase de funcionalización del metabolismo del fármaco, que se active si es que está entrando inactivo o que pueda funcionalizarse a tal punto que sea de más fácil transporte para llegar a la circulación central o ser atractivo y pasar a la fase 2, Las reacciones que llevan a cabo las enzimas de esta fase inactivan al medicamento activo.

  se modifica al fármaco anexándole un grupo OH, COOH; SH, O, NH2.

  Reacciones de la fase 1: De acuerdo al grupo que se le agregue va a sufrir 1, 2, o las 3.

  ·         Oxidación

  ·         Reducción

  ·         Hidrolisis
• CYP o P450

  Son una superfamilia de enzimas que contienen una molécula de hemo unida en forma no covalente a la cadena de polipéptidos.

  Lo que hacen estos, es estar presente con un NADPH para oxidar los sustratos.

  La reacción de fase 1 que más comúnmente utilizan la mayoría de los fármacos es la OXIDACIÓN. Pero no es la única.

  Algunas otras de las reacciones que llevan a cabo las CYP son:

  ·         N-desalquilación

  ·         O-desalquilación

  ·         Hidroxilación aromática

  ·         N-oxidación

  ·         S-Oxidación
• Estás se denominan con la raíz CYP seguida de un número que designa a la familia, una letra que corresponde a la subfamilia, y otro número que indica la forma de la CYP. En el hombre existen unas 12 CYP que son importantes para el metabolismo de los xenobióticos.
• Las CYP más activas para el metabolismo de los fármacos son las subfamilias de:

  ·         CYP2C

  ·         CYP2D

  ·         CYP3A
• El CYP3A4: es la que se expresa con mayor abundancia e intervienen en el metabolismo de casi 50% de los medicamentos utilizados en clínica.
• Monooxigenas con flavina (FMO):

  • Forman otra superfamilia de enzimas de la fase 1 que participan en el metabolismo de los fármacos
  • Se expresan con mayor abundancia en el hígado y se encuentran adheridas al RE, posición que favorece su mayor predilección por aquellos fármacos hidrófobos y su metabolismo
• Hay 6 familias de las FMO, siendo la más abundante e importante en el hígado la FMO3, que metaboliza nicotina, antagonistas H2, antipsicóticos y antieméticos
• La deficiencia genética de la FMO3 origina el síndrome de olor a pescado
• Los metabolitos producidos por las FMO suelen ser benignos

  Las FMO no suelen participar en las interacciones entre fármacos
• Hay dos variedades de hidrolasa de epóxido que hidrolizan a los epóxidos producidos por las CYP.

  ·         Hidrolasa soluble de epóxido (sEH) se expresa en el citosol.

  ·         Hidrolasa de epóxido microsomica (mEH) permanece en la membrana del retículo endoplásmico.
• Habrá fármacos que sufran dos reacciones, en este en la hidrolisis tiene una acción tanto en el RE como en el citosol, es el único tipo de reacción que se dan en dos sitios que pertenecen a la fase 1, el objetivo de esta es, si tenemos un fármaco que sufrió una transformación por CYP y este produce un compuesto tóxico, la hidrolisis se activa debido a que no va a permitir que ese metabolito salga, lo va a presentar para terminarlo de inducir, hidrolizarlo y excretarlo.
• reacción de hidrolisis casi siempre se va a dar comúnmente con oxidación o reducción al producir un metabolito tóxico para juntarle otro sustrato y este puede sufrir a través de las transferasas una mejor eliminación.
• Carboxilesterasas

  Comprenden una superfamilia de enzimas que catalizan la hidrolisis de las sustancias químicas que contienen un grupo éster y amida.

  se expresan tanto en el citosol como en el RE.trabaja mucho con profármacos. Muchos de los fármacos que andan con amidas o Ester, entran inactivos, entonces usan las carboxilesterasas para quitar el compuesto y activar el fármaco para que haga su acción.Catalizan la activación de varios fármacos hasta obtener sus ácidos libres respectivos.
• Fase 2 (conjugación) es la conjugación de un sustrato producido en la fase 1

  El propósito de la fase 2 es facilitar la eliminación de los fármacos, inactivar los Metabolitos, específicamente los tóxicos producidos por oxidación. Producen un metabolito más hidrosoluble y de mayor peso molecular, lo que facilita la eliminación del fármaco del tejido.
• Las enzimas de esta fase 2 son:

  ·         S-transferasa de glutation (GST)

  ·         Glucoronosiltransferasas de UDP (UGT)

  ·         Sulfotransferasas (SULT)

  ·         N-acetiltransferasas (NAT)

  ·         Metiltransferasas (MT)
• Enzimas conjugadoras

  Su naturaleza se considera sintética puesto que provocan la formación de un Metabolito de mayor masa molecular. Las reacciones de fase 2 siempre van a interrumpir la actividad biológica de un fármaco
• ·         Glucoronidación

  Esta producida por las UGT.

  Una de las reacciones más importantes de esta fase es la catalizada por la (UGT).

  Las familias que participan son UGT1, UGT2: ambas familias participan en el metabolismo de fármacos y productos xenobióticos. Su mayor concentración se encuentra en: intestino delgado y a nivel hepático.

  las glucoroniltransferasas son las que generan mayor impacto a la hora de eliminar la actividad de un fármaco, esto porque son las más abundantes y porque utilizan casi siempre las dos vías mencionadas
• Los glucorónidos se excretan a través de los riñones por un transporte activo,y a través de la superficie apical de los hepatocitos hacia los conductos biliares, donde son transportados hasta el duodeno, para ser excretados por bilis. Esto es importante debido a que las alteraciones de excreción pueden llevarnos a una toxicidad.
• causas de efectos adversos:

  alteración de la eliminación, o porque la concentración de fármaco activo esta aumentada por: velocidad y vía de administración.
• ·         Sulfatación

  En el rango de importancia, es la segunda que vemos que produce mayor efecto en la conjugación, esta trabaja con sustancias tanto endógenos como exógenas.

  Las SULT se ubican en el citosol. En el ser humano se han identificado 11 isoformas de SULT y se clasifican:

  ·         SULT 1

  ·         SULT 2

  ·         SULT 4

  SULT1A3: es selectiva para catecolaminas
• SULT1B1: su función es catalizar colesterol, y hormonas tiroideas y se encuentran en SNC y piel.

  Las isoformas de la familia SULT1 se consideran el ejemplar más importante en el metabolismo de los fármacos de las cuales SULT1A1 (es la más abundante en el cuerpo) es la principal en la sulfatación de los productos xenobióticos. Se conoce como sulfenolica, es decir, que va a catalizar por sulfatación productos fenólicos como el paracetamol.
• SULT1E: Cataliza la sulfatación de los esteroides endógenos y exógenos y se encuentran en el hígado y los tejidos que responden a hormonas como: mamas, glándulas suprarrenales, placenta y testículos.
• ·         Conjugación con glutation (GST)

  Las células contienen glutation en forma oxidada (GSSG) o reducida (GSH) y la proporción entre ellas es fundamental para mantener el ambiente celular en estado reducido

  contienen un átomo electrófilo y son hidrófobos y por naturaleza se unen a las proteínas celulares, este grupo de conjugación debe de tener ciertas características específicas el compuesto que nos da la fase I

  Se ha demostrado que el depósito de GST antes llamado ligandina, esta enlaza esteroides, ácidos biliares, bilirrubina, hormonas celulares y sustancias tóxicas del ambiente.
• en la fase 2 quien más conjuga para evitar la toxicidad son las GST.

  Se han identificado más de 20 GST y se dividen en dos subfamilias:

  ·         Citosólica: Metabolismo de los fármacos.

  o   Se subdividen en 7 clases:

  §  Alfa

  §  Mu

  §  Omega

  §  Pi

  §  Sigma

  §  Theta

  §  Zeta

  ·         Microsomica: Metabolismo de leucotrienos y prostaglandinas.
• ·         N-acetilación (NAT)

  Es bien especifica.

  Son los encargados de metabólicas fármacos y elementos ambientales que contienen una amina aromática o un grupo hidracina.

  En base a estudios fármaco genéticos se les clasifico como acetiladores “rápidos” y “lentos”.

  El fenotipo lento: es el que predispone a padecer efectos adversos

  En el ser humano hay dos NAT funcionales: NAT1(mayor parte de tejidos) y NAT2 (en aparato digestivo e hígado)

  La importancia de los NAT en la terapéutica estriba en evitar efectos secundarios
• ·         Metilación

  En ser humano los fármacos y productos xenobióticos sufren metilación con O-, N-, y S-

  Se presentan N-metiltransferasas en el ser humano COMT (catecol-O-metiltransferasa), POMT (fenol-O-metiltransferasa), TPMT (s-metiltransferasa de tiopurina), TMT (tiol metiltransferasa).
• La potencia del metabolismo (que tan bueno es un fármaco) define la eficacia y los efectos adversos de los medicamentos al regular su semivida biológica.
• Para crear un buen fármaco se necesita dos elementos fundamentales: seguridad (evitar efectos adversos o tóxicos) y eficacia (que lo que queda biodisponible luego de la biotransformación, pueda ejercer la acción y luego pueda ser eliminado), ambas dependen del metabolismo del fármaco.
• Las diferencias en velocidad con que se metabolizan un medicamento se derivan en ocasiones de las interacciones entre fármacos, esto sucede generalmente cuando se administran simultáneamente dos fármacos y son metabolizados por la misma enzima.