Mucoviscidose

• La Mucoviscidose est une maladie congénitale (Caucasiens) monogènique, mutliorganique, chronique.
• Quels organes sont atteints par la mucoviscidose ?

  voies respiratoires, foie, pancréas, intestin, organes génitaux, glandes sudoripares
• le gène CFTR se trouve sur le chromosome 7 et contient 250 kbases, 27 exons, 4443 nucléotides, 1480 acides aminés
• Les mutations du gène CFTR peuvent entraîner la mucoviscidose, CFTR related diseases ou d’autres conséquences inconnues.
• Quel est le mode de transmission génétique de la mutation CFTR ?

  autosomal récessif => 2 allèles mutés pour que l’individu soit malade
• Quelle est la probabilité d’être porteur ?

  1/20 = 5%
• Quelle est la probabilité que les 2 parents soit porteurs ?

  1/400 = 0,25%
• Quelle est la probabilité d’être malade ?

  1/2000 = 0,0005%
• structure de la protéine CFTR: 2 transmembran domains, 2 nucleotides binding domains, 1 regulatory domain => phosphorylation
• Sur les 2000 mutations de CFTR répertoriées, env 700 causent la CF.
• mutations de classe I ?

  codon stop prématuré => pas de protéine
• mutations de classe II ?

  trafficking defect (pliage) => peu de protéines à la membrane

  => Phe508del
• Mutations de classe III ?

  gating defect (phosphorylation et hydrolyse de l’ATP)
• mutations de classe IV ?

  conduction du Cl réduite
• mutation de classe V ?

  Épissage => moins de protéines à la membrane
• mutations de classe VI ?

  turn over accéléré
• fonction CFTR 100-50% ?

  normal ou porteur sain
• fonction CFTR 50-10% ?

  CF related diseases
• fonction CFTR 5% ?

  CF avec suffisance pancréatique
• fonction CFTR <1% ?

  CF avec insuffisance pancréatique
• Quel taux de Cl sudoripare est normal ?

  30
• Quel taux de Cl sudoripare témoigne de la Mucoviscidose ?

  60
• mutation ∆F508 ?

  délétion de 3 nucléotides en position 508 sur l’exon 11 du chromosome 7, mutation de classe II, 1/8 patients CF avec au moins 1 allèle
• Comment la CFTR est-elle activée ?

  phosphorylation du domaine R et hydrolyse de l’ATP sur les NBD
• Pour quels organes le génotype retranscrit bien le phénotype ?

  appareil reproducteur masculin, glandes sudoripares, pancréas exocrine, foie
• Pour quels organes la corrélation génotype-phénotype est-elle mauvaise ?

  pancréas endocrine, intestin, poumons
• Qu’entraine une mutation sévère (I-III) sur les 2 allèles ?

  insuffisance pancréatique
• Qu’entraîne un mutation sévère (I-III) homozygote ou hétérozygote composite ?

  atteinte respiratoire moyenne
• Qu’entraîne 1 mutation IV-VI sur au moins 1 allèle ?

  suffisance pancréatique => grand risque de pancréatite, peut développer maladie sévère pulmonaires
• conditions pour CFTR related diseases ?

  fonction CFTR 10-50%, Cl sudorale 30-60, monorganique
• Quelles sont les CFTR related diseases ?

  agénésie déférentielle congénitale, bronchiectasies, pancréatite chronique
• Agénésie déférentielle congénitale ?

  Les spermatozoïdes sont produits mais ils n’arrivent pas dans l’éjaculat car il n’y a pas de canaux déférents (tissu le plus sensible à la réduction du CFTR) => stérile, symptôme annonciateur CF chez les hommes
• 34% mutation sévère + 5T n’aboutit pas en mucoviscidose mais la fonction CFTR est suffisamment réduite pour donner une agénésie déférentielle.
• Allèle 5T ?

  intron 8 du chromosome 7, classe V => régulation de l’épissage alternatif de l’exon 9 par une séquence polyT => beaucoup de T = beaucoup CFTR
• Comment savoir la conséquence clinique de 5T ?

  compter la séquence TG avant 5T => séquence TG longue = mucoviscidose
• les pancréatites chroniques sont une manifestations cliniques de patients CF avec suffisance pancréatique. Elles peuvent apparaître chez des patients sans CF: 30% mutations CFTR classe IV-IV ou alcool.
• Quels sont les signes cliniques de la CF ?

  doigts en baguettes de tambour, ongles en verre de montre, hyperinflation thoracique, toux grasse avec sécrétions jaunes, croissance trop basse/lente, IMC bas, inflammation dans le sang, bronchiectasies des lobes supérieurs, spirométrie
• Quel est l’organe prédictif de la CF ?

  poumons => VEMS et CV
• Quels symptomes de la CF peut-on voir à la naissance ?

  iléus méconium, selles abondantes et huileuses, cirrhose biliaire, pancréas, agénésie déférentielle, défaut de croissance (taille/poids)
• Quels symptômes de la CF se développent après la naissance ?

  toux, IMC bas, obstruction intestinale, salive et sueur salées, retard de la puberté