SARRADO

• Attention : cellules endothéliales (M1)→ NO synthase → NO → GC → GMPc → Vasorelaxation/vasodilatation.
• Il existe quatre modes de communications :

  o   Synaptique : il permet le passage de l’information :

  ▪          Entre 2 neurones

  ▪          Entre 1 neurone et la cellule cible = neurotransmission (beaucoup de médicaments agissent sur la neurotransmission pour induire un effet cellulaire)

  o   Paracrine : ici on agit sur des cellules voisines

  o   Endocrine : il agit à distance sur des organes cibles

  o   Contact dépendant : la communication se fait via un récepteur
• NM Peptidique/Non-peptidique

  A) Non Peptidique

  B) Peptidique

  
• Le phénomène d’exocytose ne peut se déclencher si on n’a pas d’augmentation de calcium dans le cytoplasme. Modif du potentiel de membrane à ouverture des Canaux calciques VD qui permet l’entrée du Calcium (peu importe 2.1 ou 2.2). à Déclenche l’exocytose.

  Utilisation des protéines de fusion qui vont se réorganiser (entre la vésicule de stockage et celle de la membrane) à entraîne une fusion des membranes donc ouverture et libération des neuromédiateurs

  Ces neuromédiateurs vont se fixer au niveau post synaptique sur des récepteurs.

  Cela à pour objectif d’obtenir un effet, à partir d’un PA.
• Lors d’un besoin, il y a arrivé d’un potentiel d’action présynaptique avec une dépolarisation de la membrane. Le PA (potentiel d’action) active les canaux calciques voltage dépendant et le calcium va entrer au niveau de la terminaison nerveuse. Ce calcium est nécessaire pour l’exocytose car il va activer toute une série de protéines de fusion au niveau de la membrane des vésicules et au niveau de la membrane plasmique. La réorganisation des protéines va permettre la fusion de membranes et le médiateur est libéré au niveau de la fente synaptique.
• Un neurotransmetteur ne peut faire effet que s’il se fixe à son récepteur.

   

  Via des récepteurs membranaires :

  ●        Soit post synaptique à effet biologique du neuromédiateur

  Ex : Récepteurs canaux (au gaba, au glutamate, à l’acétylcholine), RCPG

  ●        Soit présynaptique à modulation de la libération du neuromédiateur.
• Il existe 2 types de récepteurs présynaptiques :

  ●        Les autorécepteurs (ses neuromédiateurs l’active lui-même)

  ●        Les hétéro-récepteurs.
• Hétéro-récepteur : le neuromédiateur libéré active le récepteur présent sur son propre neurone pré-synaptique et sur un autre neurone pré-synaptique (exemple : neurone B) à un autre NM qui va agir sur la libération de son propre NM
• L’élimination du neuromédiateur de la synapse pour permettre l’arrêt de l’effet met en jeu plusieurs mécanismes :

   

  →      La dégradation enzymatique du neuromédiateur.

  →      La recapture du neuromédiateur l'espace présynaptique. Le médiateur n’est pas dégradé mais capte la molécule pour la faire rentrer au niveau pré-synaptique.

  →      Une diminution de la libération du neuromédiateur (rétrocontrôle négatif par rapport au récepteur présynaptique).
• Les catécholamines (dopamine, noradrénaline et adrénaline) sont formées sur la base du noyau catéchol
• Monoamine oxydase : MAO

  On les retrouve dans la membrane mitochondriale. Elles permettent la désamination oxydative des monoamines. Il existe 2 isoformes : (substrats préférentiels différents) :

  ●        MAO A : noradrénaline, adrénaline, 5HydroxyThyrosine (=sérotonine) (contenu surtout dans l’intestin)

  ●        MAO B : dopamine, histamine, tyrannie (contenu surtout dans le striatum (=sert à la coordination des mouvement involontaire voie nigro strié))

  Rouge = à savoir

  Médicament : IMAO = antiparkinsonniens.
• ●        MAO A : noradrénaline, adrénaline, 5HydroxyThyrosine (=sérotonine) (contenu surtout dans l’intestin)
• ●        MAO B : dopamine, histamine, tyrannie (contenu surtout dans le striatum (=sert à la coordination des mouvement involontaire voie nigro strié))
• Catéchol-o-méthyl transférasse COMT, va permettre la dégradation de la dopamine dans le cerveau par exemple.
• L’action des enzymes (MAO + COMT) engendre la production de 2 métabolites :

  ●        MOPEG

  ●        VMA : acide vanillymandélique
• Recapture du médiateur

  La recapture se fait grâce au transporteur NET (norepinephrine transporter) : pour recapter la NA et A dans la fente synaptique.

  -          On retrouve alors un Transport actif contre le gradient de concentration

  -          Puis NA restocker dans vésicules3
• Action pharmacologique des récepteurs endogènes :

  -          Noradrénaline : effet sur alpha 1 et 2 (puissant) et bêta 1 (plus faible mais important), pas d’effet sur bêta 2

  -          Adrénaline : sur alpha 1 et 2 (plus faible que bêta) et effet puissant sur bêta 1 et 2
• A.     Récepteurs alpha 1

  -          RCPGq

  -          Post synaptiques

  Dans les cellules musculaires lisses ; des vaisseaux sanguins (+++)
• Récepteur Alpha 1 : Contraction

  il intervient par exemple dans la Bronchoconstriction = contraction des cellules musculaires lisses bronchiques

  MLCK : Kinase qui phosphoryle la chaine légère de la myosine à contraction des cellules musculaires (lisse)
• A.     Récepteurs alpha 2

  -          Alpha 2 majoritairement présynaptique

  -          RCPGi (sur 2 localisations différentes : présynaptique on a des récepteurs Alpha 2 sur des neurones, dopaminergique… et sur les zones post-synaptiques comme les cellules musculaires)

  -          Le récepteur joue un rôle important dans le rétrocontrôle de la libération des messagers

  ⇨ PKA inactive

  ⇨ Moins d’exocytose en diminuant l’influx calcique

  ⇨ Moins d’exocytose en hyperpolarisant la membrane cellulaire et diminuer les PA.
• A.     Récepteurs alpha 2 présynaptiques et effets physiologiques

  ●        Localisation : dans les neurones noradrénergiques du locus coeruleus, neurones vasomoteurs présynaptiques (catécolaminergiques ou non catécholaminergiques), noyau du tractus solitaire, terminaisons nerveuses sympathiques

  ●        Effets : sédation/ diminue vigilance/ dépression, diminution de leur activité/ diminue tonus sympathique (action centrale), augmente activité des neurones préganglionnaires parasympathique, diminue tonus sympathique (action périphérique)
• A.     Récepteurs alpha 2 postsynaptiques

  -          Notamment sur CML (cellules musculaire lisses), l’effet va être la diminution de la phosphorylation donc l’état de phosphorylation de la chaîne légère de la myosine est phosphoryler par la kinase des chaines légère de la myosine et il existe la phosphatase des chaines légère de la myosine qui fait l’effet inverse (ce qui l’inactive va induire la contraction). La PKA est inactive ce qui inactive les phosphatase donc les kinases peuvent phosphoryler tranquille.
• Récepteur bêta 1

  Retenir ce qui est en gras.

  -          RCPGs

  -          Post synaptique

  Localisation : dans le cœur
• RCPGs à stimule l’adénylate cyclase qui augmente AMPc qui stimule la PKA.
• Récepteur Beta : augmente la force de contraction du cœur. Effet inotrope positif

  Active PKA en augmentant l'AMPc, qui va activer différents systèmes de régulation du calcium à faire renter rapidement le calcium dans le reticulum

  On a une fréquence cardiaque qui augmente.
• Récepteur Beta 1 rénal : L’activation des récepteurs permet d’augmenter la libération de rénine. Angiotensine I et angiotensine II après. Joue sur les mouvement de sodium qui permet de le réabsorber pour maintenir une volémie correct.
• A.     Les récepteurs bêta 2

  -          RCPGs

  -          Post synaptique

  Dans CML, voies respiratoires bronchiques (+++), tractus urogénitale génital
• Beta 2 : Vasodilatation des vaisseaux et bronchodilatation au niveau des bronches. Active la PKA, déphosphorylation favorisée. Bien parler de bronchodilatation.
• Effets adrénergiques périphériques

  
• Adrénaline/Noradrénaline

  
• Attention : Antidépresseurs n’agissent pas sur les récepteurs mais sur le système de recapture et sur les enzymes de dégradation
• Imipraminique tricyclique : imipramine (bcp EI : M-, alpha- et H-), c’est le chef de file des antidépresseurs qui vont bloquer la sérotonine à Inhibiteur non sélectif de la recapture de la NA, (inhibe la recapture de la sérotonine, et autre NT)
• agonistes α1 périphériques : Décongestionant nasale et traitement des rhinites

  Se composent de pseudoéphédrine, naphazoline, d'oxymétazoline (en retenir 1 des 3)
• Effets indésirables dans le cas des médicaments agonistes Alpha-1 :

  Au niveau cardiovasculaire

  -> Hypertension artérielle

  -> Au niveau cardiaque : infarctus du myocarde/angor

  -> Au niveau cérébrale : risque AVC à trouble neurologique
• En résumé des médicaments qui augmentent la neurotransmission adrénergique :

  🡺     Antidépresseurs : avec inhibiteurs de la recapture ou de la dégradation (système NET) (inhibition) (augmenter la noradrénaline de manière endogène au niveau centrale

  🡺     Vasoconstricteurs nasaux

  🡺     Médicaments d’urgence dans chute de PA/ chute débit cardiaque

  🡺     Antihistaminiques et BCPO (B2 agoniste effet bronchodilatateur)
• Agonistes des récepteurs α2 présynaptiques centraux (bulbaires) :

  Diminue le tonus sympathique (avec RCPGi qui diminue l’exocytose de la noradrénaline) (alpha2 a un effet de rétrocontrôle négatif)

  Effet ; baisse de la vasoconstriction, baisse de l’inotropisme positif et de la fréquence cardiaque : PA = DC x RVP et DC = FC x VES donc baisse de la pression artérielle !!
• alpha-méthyl dopamine (à retenir, pas les plus utilisé mais peut être utilisé pendant la grossesse) --> Alpha 2 agoniste qui permet de diminuer la pression artérielle
• Propranolol et aténolol : antagonistes des récepteurs Bêta (appelé des Bêta bloquant)

  Les β-bloquants sont utilisés en cas d'hypertension artérielle, de prophylaxie (pour prévenir les crises d'angine de poitrine (angor))
• -          Noradrénaline : effet sur alpha 1 et 2 (puissant) et bêta 1 (plus faible mais important), pas d’effet sur bêta 2

  -          Adrénaline : sur alpha 1 et 2 (plus faible que bêta) et effet puissant sur bêta 1 et 2