Dopamine

• Dopamine : recapture --> Transporteur DAT
• Dégradation des médiateurs : la dopamine pourra être dégradée par les enzymes MAO-A et MAO-B (le striatum est riche en MAO-B) (MAO=mono amine oxydase), et par les COMT (dégradation périphérique et centrale de la dopamine). Les MAO et COMT ont une action conjointe, ils vont former les métabolites DOPAC et HVA
• Dopamine : La première est celle des récepteurs D1-like (D1 et D5), toujours postsynaptiques et couplés aux protéines Gs, ce qui permet une activation de l’adénylate cyclase et une hausse de l’AMPc
• Dopamine : La seconde est celle des récepteurs D2-like (D2, D3 et D4), présynaptiques ou post-synaptiques, couplés aux protéines Gi, d’où l’inhibition de l’adénylate cyclase, en découle alors une baisse de l’AMPc.
• Area postrema = petite zone localisée au niveau du cerveau mais en dehors de la barrière hématoencéphalique (=périphérique), zone du contrôle des nausées et du vomissement. La dopamine en activant les récepteurs D2 va favoriser les vomissements.
• Les effets centraux de la dopamine sont un contrôle de la motricité puisque la stimulation des D2-like induit la motricité spontanée ; un effet anorexigène et des effets psychiques tels que le contrôle de l'émotivité, de l'anxiété et des fonctions cognitives, et l’action sur le système hédonique (système de plaisir) ou de récompense (activé par les drogues). Il existe cependant des effets indésirables concernant les agonistes des récepteurs D2-like, correspondant à des troubles psychotiques et des hallucinations.
• Les récepteurs D1-like causent une vasodilatation des muscles lisses vasculaires, rénaux et entériques, ainsi qu’une augmentation de la natriurèse (= augmentation de sécrétion sodées), (élimination urinaire du sodium) des cellules tubulaires rénales par diminution de la réabsorption du sodium.
• Les récepteurs D2-like ont une action sur les terminaisons nerveuses axonales des neurones ∑ (=sympathique) ( Rc présyn) du système nerveux sympathique (hétérorécepteurs présynaptiques -> réguler libération noradrénaline), la conséquence étant une baisse de la libération de noradrénaline par le sympathique (hypotension).
• Récepteur D2-like : Ces récepteurs possèdent également une action sur les neurones de l'area postrema (effet émétique = vomissements- > sera favorisé) ; sur les cellules lactotropes de l'hypophyse (hors barrière hématoencéphalique) se manifestant par une diminution de la sécrétion de prolactine ; et sur les neurones cholinergiques du système nerveux entérique (Rc presyn), on aura une inhibition de la motilité gastrique (via une réduction de la libération d'acétylcholine).
• On peut donc associer la L-Dopa avec un inhibiteur périphérique de la Dopa-décarboxylase (DDC = bensérazide et carbidopa) (= si on bloque au niveau centrale le médicament sert à rien) :

  -          Elle limite la synthèse de dopamine dans le sang et dans le système périphérique.

  -          Ce qui augmente la biodisponibilité en L-DOPA au nv du SNC.

  -          Et diminue les effets indésirables périphériques (hypotension, nausées, vomissements).

  à permet d’augmenter la biodisponibilité cérébrale de la dopamine et de diminuer les effets indésirables de la L-DOPA
• On peut aussi associer la L-Dopa à un inhibiteur réversible de COMT périphériques (entacapone, tolcapone) = inhibition de la dégradation périphérique de dopamine et de la L-DOPA :

  -          Hausse de la biodisponibilité cérébrale en L-DOPA (pas d'activité antiparkinsonienne propre) et limiter les effets périphériques.

  -          Diminution des Effets indésirables périphériques.
• On peut aussi diminuer la dégradation de la dopamine pour augmenter sa biodisponibilité en utilisant des inhibiteurs sélectifs de la MAO-B (appelés IMAO-B) qui sont toujours des antiparkinsoniens : cas de la sélégrine et de la rasagiline. Cela va diminuer la dégradation de la dopamine au niveau du système central notamment et augmenter la biodisponibilité de la dopamine centrale ce qui va pallier au manque de dopamine au niveau central.

   

  Il s’agit d’inhibiteurs compétitifs et irréversibles de la dopamine : les effets de ces médicaments persistent après l'arrêt du traitement.
• Cabergoline = inhibiteur de la lactation, dérivé de l’ergot de seigle mais indication particulière.

  Ils sont indiqués dans le cas de :

  -          La maladie de Parkinson (première et seconde générations) = augmenter la neurotransmission au niveau de la zone nigro strié.

  -          L'hyperprolactinémie (dérivés de première génération - cabergoline) ex : pour limiter la montée de lait chez les femmes ne voulant pas allaiter.
• Les psychoses sont des maladies très complexes qui peuvent se manifester par différents symptômes, soit des :

  • Symptômes déficitaires (négatifs) (apathie, isolement, indifférences au monde extérieur), déficitaires car manque de dopamine au niveau de la voie mésocorticale,
  • Symptômes productifs (positifs) (hallucination, délire, angoisses), par excès de dopamine au niveau de la voie mésolimbique.

  Tous les antipsychotiques = Permettent de bloquer les récepteurs D2-like centraux limbiques (et corticaux) = traitement des symptômes productifs (par excès de dopamine).
• 1ère Gen : Antagonistes 2-like

  Bloque D2 = Bénéfique symptômes productifs diminuer et zone mésolimbique atteinte

  Négatif à aggravation effet déficitaire

  Sur les zones nigrostriée/ tubéro-infundibulaire à hyperprolactinémie, effet indésirables neurologique, endocriniens, trouble de la motricité
• La première génération (ne bloquent que les D2) est composée de plusieurs familles chimiques comme :

  chlopromazine

  l’halopéridol
• -          La seconde génération (dite « atypique ») se compose des antagonistes des récepteurs D2-like et des antagonistes des récepteurs 5-HT2 de la sérotonine = symptômes + et –

  Ex : rispéridone (Risperdal®) et de l’olanzapine (Zyprexa®) = moins Effets indésirables réduire le excès de dopamine au niveau limbique : diminution des symptômes productifs des psychoses.

   

  MAIS blocage autres récepteurs D2 de la zone nigro striée (et d’autre : α1 adrénergiques, H1 histaminergiques et M1 muscariniques) ce qui peut entraîner des effets indésirables +++.
• Quel actions du blocage des 5HT2 :  (effet faible dans la voie mésolimbique)

  Rétrocontrôle de la libération de dopamine par 5HT2 (stimulation = baisse DA et blocage = augmentation de la DA) -> permet de gérer les syndromes déficitaires dans la zone mésocorticale)

  Zone nigrostrié/tubuo-infundibuaire : effet de rétrocontrôle assez important à baisse des EI neurologiques et baisses des EI endocrines (pas à savoir expliquer mais pour comprendre pourquoi les 1ère ou les 2ème génération sont utilisé dans des cas particuliers).
• Parmi les composés suivants, lesquels peuvent être utilisé dans la maladie de Parkinson :

  ●        Agoniste des récepteurs D2 dopaminergiques

  ●        Inhibiteur de la monoamine oxydase de type B

  ●        Dopamine

  ●        Inhibiteur de dopa décarboxylase (périphérique)

  ●        Antagoniste des récepteurs D1 dopaminergique
• Les inhibiteurs de dopa décarboxylase périphérique

  ●        Permettent de réduire le risque d’effets indésirables de la dopathérapie

  ●        Sont utilisé pour stimuler la transmission dopaminergique au niveau de la voie méso-corticolimbique (voie négro strié)

  ●        Augmentent les quantités de L dopa au niveau périphérique 

  ●        Sont utilisés comme antiparkinsoniens

  ●        Sont des antipsychotiques