ENDOCRINO

• Ormoni


  Sostanze chimiche secrete da cellule specifiche direttamente nel circolo sanguigno che agiscono su specifiche cellule bersaglio a distanza
• Funzioni degli ormoni


  • Regolazione di processi a lungo termine: riproduzione, regolazione della proliferazione e differenziazione cellulare, omeostasi chimica e fisica dell'organismo, regolazione del metabolismo energetico
  • Capacità di rispondere a variazioni dell'ambiente interno o esterno con meccanismi a breve termine

  
• Funzione intracrina


  Mediatori chimici agiscono sulla cellula che li ha prodotti senza uscire dalla cellula stessa
• Funzione autocrina


  Trasmissione di un segnale a corto raggio, il cui trasporto non è mediato dal circolo sanguigno, ma dalla diffusione attraverso il liquido interstiziale. La cellula bersaglio è la stessa che produce il mediatore, oppure una cellula simile
• Funzione paracrina


  Come la autocrina si basa su processi diffusivi, ma la cellula bersaglio è diversa dalla cellula che secerne il mediatore
• Funzione neuroendocrina


  Trasmissione di una molecola da un neurone attraverso l'assone fino al sangue per raggiungere un bersaglio a distanza
• Queste funzioni differenti possono interagire: ad esempio la produzione ormonale endocrina di una ghiandola può essere regolata da segnali di tipo neuroendocrino (asse ipotalamo-ipofisario), ma anche di tipo paracrino come nel caso dell'azione di citochine che stimolano la produzione ormonale, in modo da assicurare una risposta coordinata tra sistema endocrino e immunitario nella risposta allo stress
• Classificazione degli ormoni in base alla natura chimica

  • Ormoni proteici
  • Ormoni glicoproteici
  • Ormoni steroidei
  • Ormoni derivati da amine
• Sintesi degli ormoni proteici

  Sintetizzati nel RER sotto forma di preproormone, un precursore contenente un peptide segnale, che in seguito a rimaneggiamenti nel Golgi viene convertito in proormone e infine secreto come ormone attraverso granuli di secrezione
• Secrezione degli ormoni tiroidei e steroidei

  Lasciano la cellula semplicemente seguendo il gradiente di concentrazione, non vengono depositati all'interno di essa
• Secrezione degli ormoni proteici e catecolamine

  Depositati in granuli di secrezione che si formano a partire dal trans-Golgi network (TGN) e la cui fusione con la membrana è mediata da un aumento di calcio citosolico
• Secrezione costitutiva


  Caratterizzata da una secrezione rapida e continua (emivita di circa 20 minuti), limitata solamente dalla velocità della sintesi proteica
• Secrezione regolata


  Permette la formazione di vescicole più dense contenenti l'ormone a concentrazioni maggiori
• I granuli contengono anche altre proteine fra cui proteasi responsabili del clivaggio dei precursori immaturi e le granine: glicoproteine acide, stabili al calore e importanti per la formazione dei granuli, come la cromogranina A, B e secretogranine I e II; questi hanno diverse funzioni, possono agevolare la formazione dei precursori ormonali o possono essere essi stessi precursori di polipeptidi bioattivi
• Trasporto ematico degli ormoni


  Viaggiano nel plasma in piccola parte liberi, oppure legati a proteine di trasporto specifiche o aspecifiche
• Proteine di trasporto specifiche


  Hanno alta affinità e bassa capacità per l'ormone
• Proteine di trasporto aspecifiche

  Hanno bassa affinità e alta capacità per l'ormone
• Se gli ormoni viaggiano liberi l'effetto è rapido ma l'emivita della molecola è breve, al contrario le proteine di trasporto allungano l'emivita (riducendo ad esempio la quantità di ormone filtrata a livello renale) e regolano la quantità di ormone che raggiunge le cellule bersaglio determinando un effetto a lungo termine
• Un aumento della concentrazione di proteine carrier può determinare, sequestrando gli ormoni circolanti, dei circuiti di feedback negativo che aumentano la quota libera dell'ormone: questo accade ad esempio con T4 e TBG (thyroid hormone-binding protein) durante la gravidanza

  
• Meccanismo d'azione degli ormoni

  Agiscono sulle cellule bersaglio attraverso una serie di reazioni intracellulari, che avvengono in seguito al legame tra ormone e recettore
• Legame ormone-recettore


  Caratterizzato da elevata affinità e specificità, anche se alcuni recettori possono legare ormoni diversi con affinità minore
• Costante di associazione


  Ka=

  [𝑅𝐻]

  [𝐻]𝑥[𝑅] (RH= ormone legato a recettore, R= recettore, H=ormone)
• Classificazione dei recettori di membrana

  • Recettori tirosinchinasici
  • Recettori serintreoninchinasici
  • Recettori guanilatociclasici
  • Recettori accoppiati a G protein (GPCR)
  • Recettori delle citochine
• Recettori tirosinchinasici


  Caratterizzati da un dominio extracellulare che contiene il sito di legame, un dominio transmembrana e una porzione intracellulare con dominio catalitico tirosinchinasico

  
• Meccanismo di trasduzione del segnale dei recettori tirosinchinasici

  Una volta avvenuto il legame tra ormone e recettore, viene stimolata l'attività tirosinchinasica che determina l'autofosforilazione di tre Tyr nell'ansa di attivazione, ciò determina un cambiamento conformazionale che facilita la transfosforilazione e la fosforilazione di altri substrati necessari per la trasduzione del segnale, che avviene tramite diverse cascate enzimatiche. Parallelamente viene stimolata l'endocitosi del recettore legante l'ormone e l'attivazione di fosfatasi, che determinano la desensibilizzazione della cellula bersaglio e permettono la formazione di un segnale transiente
• Recettori serintreoninchinasici


  Hanno le stesse caratteristiche strutturali generali dei precedenti, ma il dominio catalitico ha attività diversa: permette di fosforilare residui di Ser e Thr su substrati proteici
• Recettori guanilatociclasici


  Nella porzione intracellulare è presente un dominio con attività guanilatociclasica, quindi catalizza la formazione di cGMP che a sua volta attiva una PKG
• Recettori accoppiati a G protein (GPCR)


  Codificati da una superfamiglia di geni molto conservati dal punto di vista evolutivo, presentano una struttura comune, con 7 alfa eliche inserite nella membrana. Tutti i GPCR agiscono da fattori di scambio di nucleotidi guanilici, nello stato attivato (recettore che lega l'ormone) viene indotto lo scambio del GDP con GTP, con attivazione della subunità α dal dimero βγ, entrambe le subunità regolano l'attività di effettori intracellulari che possono determinare effetti rapidi (contrazione muscolare, secrezione) oppure a lungo termine (regolazione dell'espressione genica)

  
• Recettori delle citochine


  Il meccanismo d'azione non è diverso da quello dei tirosinchinasici, ma a differenza di questi l'attività tirosinchinasica non è intrinseca al recettore, ma è dovuta alla presenza di una proteina associata JAK, la quale fosforila proteine STAT, che una volta attivate dimerizzano e agiscono da fattori trascrizionali nel nucleo
• Recettori intracellulari


  Vengono anche definiti recettori nucleari in quanto una volta legato l'ormone agiscono sull'espressione genica, non implica necessariamente la localizzazione nucleare del recettore

  
• Struttura dei recettori intracellulari

  Presentano domini comuni definiti da A a F, la cui struttura è importante perché determina la funzione dei vari recettori. Tra i domini C e D è presente il segnale di localizzazione nucleare, mentre nei domini D ed E si trova il dominio legante il ligando LBD e sequenze che inducono dimerizzazione e regolano la trascrizione genica. Il dominio C possiede sottodomini a dita di zinco che costituiscono il DNA-binding domain, o DBD, che lega sequenze HRE (hormone responsive element)

  
• Effetti dei recettori intracellulari

  • Repressione della trascrizione mediata da recettore non legato all'ormone
  • Attivazione della trascrizione mediata da ligando + recettore
  • Regolazione negativa della trascrizione mediata da ligando + recettore
• Catabolismo degli ormoni


  • Recettore-mediato: il complesso ormone-recettore viene internalizzato con degradazione nei lisosomi
  • Recettore-indipendente: l'ormone viene degradato da proteasi circolanti nel plasma o da enzimi associati alle membrane
• Regolazione della secrezione ormonale

  1. Ansa corta di regolazione a feedback: il sistema portale ipotalamo-ipofisario facilita l'arrivo dei messaggeri ormonali dall'ipotalamo all'ipofisi anteriore, l'ormone ipofisario liberato in circolo può a sua volta agire sull'ipotalamo inibendo la produzione del fattore di rilascio corrispondente

  2. Ansa lunga di regolazione a feedback: gli ormoni ipofisari agiscono su cellule di organi periferici inibendone la funzione

  
• Recettori nucleari


  Portano alla rimozione di coattivatori
• Catabolismo recettore-mediato


  Il complesso ormone-recettore viene internalizzato con degradazione nei lisosomi

  
• Catabolismo recettore-indipendente


  L'ormone viene degradato da proteasi circolanti nel plasma o da enzimi associati alle membrane
• Concentrazione di ormone circolante

  Punto di equilibrio tra catabolismo e velocità di biosintesi e secrezione
• Ansa corta di regolazione a feedback


  Il sistema portale ipotalamo-ipofisario facilita l'arrivo dei messaggeri ormonali dall'ipotalamo all'ipofisi anteriore, l'ormone ipofisario liberato in circolo può a sua volta agire sull'ipotalamo inibendo la produzione del fattore di rilascio corrispondente
• Ansa lunga di regolazione a feedback


  Gli ormoni ipofisari agiscono su cellule di organi bersaglio, stimolando la produzione di altre sostanze ormonali che hanno un'azione a feedback positivo o negativo sull'ipotalamo