Régulation cycle cellulaire

• Régulation transition G0/G1 : Voie RAS/MAPKinase :

  1. Dimérisation du récepteur et auto phosphorylation
  2. Recrutement protéines : a) protéine intermédiaire " Grb-2 " faut le lien entre récepteur et protéine suivante. b) qui est là Ras-GEF " protéine SOS " elle est spécifique de RAS. Échange GDP-> GTP, changement de confirmation de RAS donc activation de RAS.
  3. RAS activée va phosphoryler un protéine qui va s'activer et va phosphoryler la prochaine etc ( cascade de phosphorylation) Abouti à l'activation de ERK.

  
• ERK activée va être importée dans le noyau et va activer des facteurs de régulation de la transcription. ( Gène codant pour la Cycline D et pour c-Myc aussi capable d'activer la transcription de la Cycline D ).

  Donc augmentation de la Cycline D intra nucléaire est indispensable pour permettre l'entrée dans le cycle et la progression de la phase G1.

  
• Régulation transition G0/G1 : voie PI3K/AKT :

  • RTK activé va phosphoryler la protéine associée " PI3k " qui va stimuler la phosphorylation de PIP2 qui devient t PIP3.
  • PIP3 joue rôle dans l'activation de AKT ( protéine cytosolique qui est phosphorylée par PDK1 )
  • AKT va activer cascade de signalisation et à la fin on a aussi une augmentation de la concentration nucléaire de Cycline D qui permet entrée en cycle et progression de G1.

  
• C'est la présence de mitogènes ( facteurs de croissances à effet mitogène ) qui déclenchent les voies de signalisation PI3K/AKT et RAS/MAPKinase. En se fixant sur les récepteurs RTK !!!
• Cycle cellulaire et cancer : le cycle dans les cellules cancéreuse est raccourci car la phase G1 est très courte donc elles prolifèrent rapidement.
• Mutation RAS : mutation somatique qui induit l'activation de RAS sans qu'il y ait un contrôle en amont par le RTK elle s'active toute seule du fait de cette mutation. Survie courte et mauvais pronostic vital.

  Thérapie ciblée récente = Sotorasib. Va se fixée de manière irréversible sur la protéine mutée pour l'inactiver.
• Réarrangement de c-Myc : le gène c-Myc se déplace vers une zone à transcription active donc lui permet un gain de fonction et d'être transcrit de manière plus importante.
• Mutation de Rb :

  Rb est muté dans un cancer appelé le rétinoblastome. Mutation homozygote qui entraîne la perte totale de l'expression de Rb qui ne va plus séquestrer E2F.
• La myostatine est une protéine de signalisation qui contrôle la croissance et la prolifération des myoblastes. Elle se situe dans les muscles.

  La myostatine inhibe la fusion des myoblastes et la formation du muscle squelettique.

  • Mutation entraîne perte de fonction de la myostatine donc pas d'inhibition de la prolifération des myoblastes. Conséquences : augmentation de la masse musculaire.
• Cellule souches totipotentes = organisme entier
• Cellules souches pluripotentes = nombreux tissus
• Cellules souches multipotentes = présentent dans les tissus adultes dans des niches. Ne peuvent généré que ces même tissus ( ex: CSH )
• Cellules souches unipotentes = qu'un seul tissu, qu'un seul type cellulaire.
• Tissus permanents ou définitifs = tissus différenciés qui ne prolifèrent plus ( ex neurones)
• Tissus quiescents ou stables = en G0 mais peuvent aller facilement en G1 ( ex régénération hépatique)
• Tissus labiles = se renouvellent en permanence ( Cellules hématopoïétiques )