АФС_Противовирусные препараты

• Вирус

  Автономная генетическая структура, способная функционировать и репродуцироваться в восприимчивых к нему клетках человека, животных, растений, грибов, простейших и бактерий
• Контагиозность

  Свойство инфекционных агентов передаваться от больных организмов здоровым
• Патогенность

  Способность быть причиной патологии
• Вирулентность

  Показатель выраженности патогенного потенциала у конкретного инфекционного агента
• Эмпирический подход - основан на случайном нахождении противовирусной активности исследуемых соединений. Чаще всего при таком подходе биологический принцип действия соединения долго оставался нераскрытым
• Биохимический подход - это в первую очередь направленный поиск противовирусного вещества, который связан с пониманием биохимических основ механизма воспроизводства и патогенности вируса. Часто данный метод включает в себя поиск активного соединения методами высокопроизводительного скрининга и комбинаторной химии
• Основные проблемы при разработке и применении противовирусных препаратов

  • Большинство активных противовирусных препаратов токсичны для организма
  • Противовирусные препараты обладают узким спектром действия на отдельные вирусы
  • Противовирусные препараты должны обладать очень хорошими фармакокинетическими характеристиками для достижения эффективных концентраций в клетках
  • Многие препараты не убивают, а только приостанавливают размножение вирусов
  • На вирусы, находящиеся в латентном состоянии, противовирусные средства не действуют
  • Вследствие высокой изменчивости, вирусы способны очень быстро вырабатывать резистентность к отдельным препаратам
• Требования к противовирусным препаратам

  • Способность избирательно подавлять определенный этап репродукции вируса и не вмешиваться в процессы жизнедеятельности клетки-хозяина
  • Высокая биодоступность, которая обеспечивает создание и поддержание эффективных концентраций в клетках-мишенях
• Противогриппозные препараты

  • Ингибиторы М2-белка (амантадин, ремантадин)
  • Ингибиторы нейраминидазы (занамивир, осельтамивир)
• Антигерпетические препараты

  • Антиметаболиты - ингибиторы DNA-Pol (ацикловир)
  • Производные фосфономуравьиной кислоты (фоскарнет)
• Антиретровирусные препараты

  • Ингибиторы ревертазы (зидовудин, абакавир, невипарин)
  • Ингибиторы интегразы (долутегравир)
  • Ингибиторы протеазы (ритонавир, атазанавир)
• Противовирусные препараты различного назначения

  • Ингибиторы синтеза поздних белков (метисазон)
  • Вируцидные средства (оксолин, теброфен, бромнафтохинон)
• Вирус гриппа

  • РНК(-)-вирус; геном одноцепочечный, разделен на 8 сегментов, кодирует 11 вирусных белков
  • Гемаглютинин (HA) присоединяется к рецепторам на поверхности клеток слизистой
  • Нейраминидаза (NA) отщепляет сиаловую кислоту, освобождая вирион
  • Ионный канал М2 (только вирус гриппа А) облегчает высвобождение нуклеокапсида в клетке
• Ингибиторы М2-белка

  Амантадин, ремантадин
• Ингибиторы нейраминидазы

  Осельтамивир, занамивир
• Жизненный цикл вируса гриппа

  1. Присоединение к рецепторам

  2. Высвобождение нуклеокапсида

  3. Репликация генома

  4. Сборка и высвобождение вирионов
• Амантадин и ремантадин

  Ингибируют ионные каналы М2 вируса гриппа типа А, препятствуя высвобождению генетического материала из эндосомы
• Осельтамивир и занамивир

  Мощные конкурентные ингибиторы нейраминидазы, фермента, который отщепляет остаток N-ацетилнейраминовой (сиаловой) кислоты от полисахаридов на поверхности клетки, способствуя деагрегации вирионов
• Герпесвирусы

  • Herpes simplex virus - 1 (HSV-1)
  • Herpes simplex virus - 2 (HSV-2)
  • Varicella zoster virus (VZV)
  • Cytomegalovirus (CMV)
  • Вирус Эпштейна-Барр (EBV)
  • Вирус герпеса человека VIII (HHV VIII)
• Герпесвирусы

  • ДНК-вирусы с линейным геномом, реплицируются вирусной ДНК-полимеразой, транскрибируются клеточной РНК-полимеразой
• Противогерпетические препараты

  • Аномальные нуклеозиды: ацикловир, ганцикловир, валацикловир, фамцикловир, цидофовир
  • Производные фосфоноформиата: фоскарнет
• Аномальные нуклеозиды

  • Ацикловир
  • Валацикловир
  • Ганцикловир
  • Валганцикловир
  • Пенцикловир
  • Фамцикловир
• Аномальные нуклеозиды активнее всего против CMV, HSV-1, HSV-2, VZV
• Производные фосфоноформиата (фоскарнет) эффективны против CMV
• Осельтамивир

  получают химическим синтезом из шикимовой кислоты
• Производные фосфоноформиата

  • фоскарнет
• Нуклеозидные ингибиторы ревертазы (NRTI)

  • азидотимидин (AZT)
  • ставудин (d4T)
  • ламивудин (3CT)
  • абакавир (ABC)
  • диданозин (DDI)
  • тенофовир дизопроксил (TNF)
• Ненуклеозидные ингибиторы ревертазы (NNRTI)

  • невирапин (NVP)
  • этравирин (ETR)
  • эфавиренз (EFV)
  • рилпивирин (RPV)
• Ингибиторы интегразы

  • релтегравир (RAL)
  • элвитегравир (EVG)
  • долутегравир (DTG)
• Ингибиторы протеазы

  • ритонавир (RTV)
  • атазанавир (ATV)
  • дарунавир (DRV)
  • типранавир (TPV)
• Расщепление ингибитора протеазы

  1. От симметричного к несимметричному

  2. Нековалентные взаимодействия дарунавира с активным центром протеазы
• Вирус гепатита А (HAV)

  Род Picornaviridae, РНК(+)-вирус
• Вирус гепатита В (HBV)

  Род Hepadnaviridae, геном циклическая дцДНК
• Вирус гепатита С (HCV)

  Род Flaviviridae, геном линейная оцДНК
• Пути передачи вирусных гепатитов

  • Гепатит А: близкий контакт с зараженным, через еду и воду
  • Гепатит В: сексуальный контакт, от матери к ребенку, инъекционные наркотики, пересадка органов и диализ
  • Гепатит С: инъекционные наркотики, от матери к ребенку, сексуальный контакт, некачественное тату
• Инкубационный период

  Гепатит А: ок. 28 дней

  Гепатит В: ок. 90 дней

  Гепатит С: ок. 14-84 дня
• Вероятность хронического гепатита

  Гепатит А: нет

  Гепатит В: 90% после инфекции при рождении, 25%-50% для детей, зараженных в 1-5 лет, 5% взрослых носителей

  Гепатит С: 50%
• Лечение вирусных гепатитов

  Гепатит А: симптоматическое

  Гепатит В: антивирусные препараты для хронического гепатита

  Гепатит С: возможно лечение острого, более 90% пациентов могут излечиться от хронического за 8-12 недель при антивирусной терапии
• Вакцины против вирусных гепатитов

  • Гепатит А: инактивированная, рекомбинантная субъединичная

  Гепатит В: рекомбинантная субъединичная
• Средства для лечения гепатита В

  • ламивудин (3CT)
  • энтекавир (ETV)
  • телбивудин
  • тенофовир алафенамид
  • адефовир