31-Antivirales

• Virus

  • No tienen membrana ni pared celular
  • No tienen metabolismo propio, requieren de los enzimas del hospedador
  • Algunos tienen una envoltura lipoproteica que les permite la entrada en la célula
• Ciclo de vida de un virus

  1. Fijación

  2. Penetración

  3. Desenvolvimiento

  4. Multiplicación

  5. Ensamblaje

  6. Liberación
• Tipos de virus

  • Virus DNA
  • Virus RNA
• Antivirales

  Fármacos que se utilizan para evitar las infecciones por virus
• Mecanismos de acción de los antivirales

  • Inhibidores de la replicación vírica
  • Inhibidores del desnudamiento vírico
  • Inhibidores de la liberación vírica
• Inhibidores de la replicación vírica

  Inhibidores de la DNA o la RNA polimerasa, pueden ser análogos de los ácidos nucleicos o de los pirofosfatos
• Aciclovir y valaciclovir

  Análogos de la 2-desoxiguanosina, se unen a la DNA polimerasa vírica e inhiben su acción
• Penciclovir y fanciclovir

  Análogos de la guanosina, inhiben la DNA polimerasa vírica
• Ganciclovir y valganciclovir

  Tienen una eficacia 100 veces mayor frente a citomegalovirus que el aciclovir, pero sus efectos adversos también son mayores
• Ribavirina

  Eficaz frente a la DNA polimerasa vírica, la RNA polimerasa vírica y la transcriptasa inversa
• Foscarnet

  Inhibe la DNA polimerasa vírica, la RNA polimerasa vírica y la transcriptasa inversa
• Amantadina y rimantadina

  Bloquean el canal M2 del virus de la influenza, impidiendo la liberación del material genético
• Zanamivir y oseltamivir

  Inhiben las neuraminidasas, evitando la salida del virus de la célula
• Biofármacos antivíricos

  • Inmunoglobulinas o sueros hiperinmunes
  • Anticuerpos monoclonales
  • Interferones
• Oseltamivir

  Tiene mejor biodisponibilidad oral (tamiflu®). Puede tener efectos adversos, pero son bien tolerados
• Biofármacos antivíricos

  • Inmunoglobulinas o sueros hiperinmunes
  • Anticuerpos monoclonales
  • Interferones
• Inmunoglobulinas o sueros hiperinmunes

  • Se utilizan tras la exposición accidental a la hepatitis B, el varicela-zoster, la rabia o el tétanos. Son anticuerpos policlonales (no específicos)
• Anticuerpos monoclonales

  • Hay una gran línea de investigación. Son los fármacos que terminan por -mab (monoclonal antibody). El palizumab es un anticuerpo contra una glucoproteína de la superficie del virus sincitial agudo, por lo que evita la infección
• Interferones

  • No tienen actividad antivírica como tal, sino que los liberan otras células (ej.: macrófagos) para activar una endorribonucleasa de la célula infectada. La endorribonucleasa degrada el RNA vírico. Es decir, los interferones mejoran la respuesta inmunológica
  • El interferón 𝛼 tiene una semivida corta, por lo que se une con el polietilenglicol (PEG) para retrasar su eliminación y prolongar su actividad. Se combina con la ribavirina para el tratamiento de la hepatitis C
• Infección por VIH

  1. La carga viral aumenta muy rápidamente en las primeras semanas, provocando un síndrome agudo pseudogripal

  2. En esta fase los linfocitos T CD4+ disminuyen, pero no mucho

  3. Los anticuerpos no se producen hasta la sexta semana, aunque algún antígeno se puede detectar antes

  4. Poco a poco disminuyen los linfocitos T CD4+, durante el periodo de latencia clínica, que dura alrededor de 8 años
• VIH

  • Es un retrovirus. Tiene unas proteínas (gp120 y gp41) que se unen al receptor CD4 de los linfocitos T
  • Entran y pierden la cubierta
  • La transcriptasa inversa pasa el DNA a RNA bicatenario, para que este se pueda traducir a proteínas
  • Se produce la integración del DNA genómico del virus en nuestro genoma para poder replicarse, gracias a la integrasa vírica
  • Se producen todas las proteínas y se replica el DNA
  • Las proteínas del virus se sintetizan como una poliproteína muy grande, que debe ser hidrolizada por una proteasa
  • Finalmente se produce el ensamblaje y la liberación
• Inhibidores de la transcriptasa inversa

  Son los primeros fármacos que se utilizaron, y se estuvieron utilizando durante muchos años. Hay análogos de nucleósidos y nucleótidos y no nucleosídicos
• Análogos de nucleósidos y nucleótidos

  • Zidovudina
  • Didanosina
  • Lamivudina
• Análogos de nucleósidos y nucleótidos

  • Inhiben la transcriptasa inversa del virus
  • Aunque haya resistencias frente a uno de los fármacos, el resto seguirán siendo eficaces, ya que son análogos de otros nucleósidos
  • Las resistencias consisten en mutaciones puntuales en la transcriptasa inversa
  • Se administran por vía oral y tienen una amplia distribución
  • Se utilizan para la profilaxis y el tratamiento del SIDA, en combinación con otro análogo de nucleósidos o con inhibidores de proteasas
• Efectos adversos de los análogos de nucleósidos y nucleótidos

  Inhiben de manera inespecífica la síntesis del DNA humano
• Efectos adversos específicos


  • Zidovudina: reacciones adversas hematológicas, hepatotoxicidad, miopatía
  • Didanosina: neuropatías periféricas, pancreatitis
  • Lamivudina: neuropatías periféricas y pancreatitis, pero con menor frecuencia, así que es la que más se utiliza
• Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos

  La nevirapina y el efavirenz inhiben la transcriptasa inversa por unión directa
• Nevirapina

  • Se administra por vía oral y tiene efectos adversos dermatológicos, síndrome de Stevens-Johnson, hepatotoxicidad
  • Es inductor del CYP450, y también es inductor de su propio metabolismo, así que se recomienda ir aumentando la dosis durante dos semanas
• Efavirenz

  • Se administra por vía oral y tiene efectos adversos neurológicos y dermatológicos
• Inhibidores de la proteasa

  Idinavir, saquinavir, ritonavir, darunavir
• Inhibidores de la proteasa

  • Inhiben la proteasa, que es una proteína codificada únicamente por el genoma vírico, por lo que es una diana específica
  • Producen alteraciones metabólicas y lipodistrofia (alteraciones en la distribución del tejido graso)
  • Se metabolizan por el CYP450
  • Ritonavir es inhibidor del CYP450, y en ocasiones se utiliza en dosis pequeñas para potenciar otros fármacos inhibidores de la proteasa
  • Se pueden administrar por vía oral, pero al menos 3 tomas al día
  • Se utilizan en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa
• Inhibidores de la entrada

  Todavía no están en régimen de administración. La gp120 del virus se une al receptor CD4, provocando un cambio conformacional que permite la unión del gp41 al correceptor CCR5. Se produce entonces la fusión de las membranas y la entrada del virus
• Inhibidores de la entrada

  • Maraviroc se une al CCR5, impidiendo su interacción con gp120
  • Enfuvirtida se une a la gp41
• Inhibidores de la integrasa

  Raltegravir. La integrasa vírica permite la integración del DNA vírico en nuestro genoma. Se puede utilizar por vía oral, pero solo en casos de VIH resistentes
• Terapia combinada

  Se realiza el TARGA, que es un tratamiento antirretroviral de gran actividad. Se combinan al menos tres fármacos para evitar las resistencias. Es un tratamiento de por vida
• Combinaciones habituales

  • Tres inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN)
  • Dos ITIAN y un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico (ITINN)
  • Dos ITIAN y uno o dos inhibidores de proteasas
• Terapia combinada

  • Los factores limitantes son la toxicidad a medio o a largo plazo, y puede que haya que cambiar la combinación tras unos años
• Fármacos aprobados para el tratamiento del COVID-19

  • Dexametasona
  • Remdesivir: inhibidor de la RNA polimerasa, análogo nucleotídico
  • Baricitinib: inmunosupresor, inhibidor de las Janus quinasas
  • Tocilizumab: receptor de IL-6
• En investigación hay anticuerpos monoclonales, aplidin y vacunas