32- Antineoplásicos

• Cáncer

  Proliferación incontrolada y diseminada de formas anormales de células propias
• Características de la célula cancerosa

  • Proliferación sin control (tumores malignos y benignos)
  • Resistencia a la apoptosis
  • Expresión de telomerasa
  • Expresan factores de crecimiento
  • Transductores del ciclo celular
  • Vascularización local (angiogénesis)
  • Falta de diferenciación y pérdida de función
  • Invasividad
  • Metástasis
• Génesis de la célula cancerosa

  1. Fase I: inducción

  2. Fase II: in situ

  3. Fase III: invasión local

  4. Fase IV: metástasis
• Activación de protooncogenes a oncogenes

  Fenómeno que puede ocurrir debido a mutaciones
• Inactivación de los genes supresores de tumores

  Fenómeno que puede ocurrir debido a mutaciones
• Factores de riesgo (cocarcinógenos)

  • Tabaco
  • Dieta rica en grasas y lípidos
  • Algunos virus
  • Alcohol
  • Contaminación
• Tratamiento farmacológico del cáncer

  • Quimioterapia citotóxica
  • Terapia hormonal
  • Anticuerpos monoclonales
  • Inhibidores de proteínas cinasas
• Consideraciones generales del tratamiento

  • Las células cancerosas no son homogéneas en el mismo tumor
  • Pueden estar desincronizadas, es decir, estar en distintas fases celulares
  • Existen resistencias a los fármacos antineoplásicos
  • El tratamiento es plurifarmacológico
  • Se pretende que los fármacos sean activos frente a diferentes tipos celulares, en fases celulares diferentes y que tengan mecanismos de acción y toxicidades diferentes
  • Se administran los fármacos en combinación o consecutivamente, y en terapia intermitente
• Antineoplásicos citotóxicos

  Inhiben la multiplicación celular, actuando sobre las distintas fases del ciclo celular
• Agentes alquilantes

  • Son activos en cualquier fase celular
  • Alquilan diferentes nucleótidos del DNA
  • Pueden ser monofuncionales o bifuncionales
  • Producen bastante mielosupresión
  • Pueden ser mutagénicos, cancerígenos y teratógenos
  • Principales mecanismos de resistencia: reparación del DNA, disminución de la entrada o inactivación del fármaco
• Grupos de agentes alquilantes

  • Mostazas nitrogenadas
  • Nitrosoureas
  • Busulfano
  • Derivados del platino
• Antibióticos citotóxicos

  • Son antibióticos porque son fármacos producidos por microorganismos
  • Tienen dos mecanismos de acción: se intercalan entre bases adyacentes del DNA e inhiben las topoisomerasas de tipo II
  • Producen muchos radicales libres y son cardiotóxicos
• Antibióticos citotóxicos

  • Antraciclinas (daunorrubicina, doxorrubicina)
  • Bleomicina
  • Dactinomicina (actinomicina D)
• Antimetabolitos

  • Son activos en la fase S, cuando el DNA se está sintetizando
  • Interfieren en la síntesis de DNA
  • Producen mucositis y pueden ser teratógenos
• Tipos de antimetabolitos

  • Análogos de purinas
  • Análogos de pirimidinas
  • Análogos del ácido fólico
  • Inhibidores de la ribonucleótido reductasa
• Inhibidores de la topoisomerasa

  • Las topoisomerasas participan en la preparación del DNA para la replicación y en la reparación
  • Las topoisomerasas de tipo I cortan solo una hebra, y las de tipo II cortan las dos hebras
• Inhibidores de la topoisomerasa

  • Inhibidores de la topoisomerasa I (campotencinas)
  • Inhibidores de la topoisomerasa II (etopósido, tenipósido)
• Ribonucleótido reductasa

  Enzima que convierte los nucleótidos en desoxirribonucleótidos
• Hidroxiurea

  Inhibe la ribonucleótido reductasa, impidiendo que los nucleótidos se conviertan en desoxirribonucleótidos, lo que inhibe la síntesis de DNA
• Pirimetamina

  Antiprotozoario, activo contra Plasmodium
• Trimetroprim tiene más afinidad que la pirimetamina para la síntesis de ADN en humanos
• Efectos adversos de los antineoplásicos

  • Mielotoxicidad
  • Nefrotoxicidad
• Topoisomerasas

  Enzimas que participan en la preparación del DNA para la replicación y en la reparación
• Tipos de topoisomerasas

  • Topoisomerasas de tipo I (cortan una hebra)
  • Topoisomerasas de tipo II (cortan las dos hebras)
• Inhibidores de la topoisomerasa I

  Camptotecinas (topotecán, irinotecán)
• Inhibidores de la topoisomerasa II

  Etopósido y tenipósido (derivados de la mandrágora)
• Interferentes con la tubulina

  Inhibidores de la mitosis que alteran la polimerización de la tubulina
• Mecanismos de acción opuestos de los interferentes con la tubulina

  • Alcaloides de la vinca (vincristina y vinblastina): disminuyen la polimerización de la tubulina
  • Taxanos (paclitaxel): estabilizan los microtúbulos e impiden su despolimerización
• Terapia hormonal

  Se utiliza en tumores derivados de órganos hormonosensibles, como cáncer de mama y próstata, y se realiza una biopsia para comprobar la expresión de receptores
• Hormonas utilizadas en terapia hormonal

  • Análogos de la GnRH (desensibilizan los receptores)
  • Estrógenos (efecto contrario a los andrógenos)
  • Glucocorticoides (efecto inmunosupresor)
  • Análogos de la somatostatina (disminuyen la liberación de hormona de crecimiento)
• Antihormonas utilizadas en terapia hormonal

  • Antiandrógenos (flutamida, ciproterona)
  • Antiestrógenos (tamoxifeno)
  • Inhibidores de la síntesis de cortisol (aminoglutetimida, mitotano)
• Anticuerpos monoclonales

  Se pueden utilizar como vectores de fármacos citotóxicos o para un efecto directo sobre las células tumorales (activación de mecanismos inmunológicos, bloqueo de receptores o inhibición de la angiogénesis)
• Inhibidores de las proteínas cinasas

  Actúan inhibiendo vías de señalización implicadas en la proliferación celular, como la vía BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica
• Mecanismos de resistencia a los antineoplásicos

  • Disminución de la penetración en la célula
  • Incremento de los mecanismos de expulsión (glicoproteína P)
  • Inactivación farmacológica
  • Alteración de la proteína sobre la que actúa el fármaco
  • Reparación del DNA alterado
• Posibles resultados del tratamiento antineoplásico

  • Curación
  • Remisión
  • Estabilización
  • Progresión
• Tejidos afectados por la toxicidad general de los antineoplásicos

  • Médula ósea
  • Células gonadales
  • Células epiteliales
• Efectos tóxicos de los antineoplásicos

  • Mielotoxicidad
  • Retraso de la cicatrización
  • Lesión del epitelio digestivo
  • Alopecia
  • Esterilidad
  • Retraso del crecimiento
  • Teratogénesis y carcinogénesis
• Clasificación de la toxicidad de los antineoplásicos según el momento de aparición

  • Toxicidad inmediata
  • Toxicidad precoz
  • Toxicidad retardada
  • Toxicidad tardía
• Terapia coadyuvante para evitar los síntomas de los antineoplásicos

  • Alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, daño de la mucosa gástrica, diarrea)
  • Alteraciones hematológicas (mielosupresión)
  • Dolor