1-Farmacología SNC

• Trastorno mental


  Síndrome caracterizado por una perturbación clínicamente significativa en la conducta, en la regulación emocional o en las funciones cognitivas del individuo que refleja una disfunción en los procesos biológicos que sustentan la actividad mental
• Los trastornos mentales suelen tener pocos signos (alteraciones objetivas, cuantificables) y muchos síntomas (alteraciones subjetivas)
• Características de una conducta anormal para ser un diagnóstico de trastorno mental


  • Aparecen de forma inesperada
  • Están asociadas al sufrimiento
  • Son severas, se produce un deterioro en el funcionamiento cognitivo, emocional o conductual
• Prevalencia de trastornos mentales

  • 22% de la población se ve afectada
  • 19% presenta un trastorno mental no grave (diagnóstico menor de 2-3 meses)
  • Menos del 7% presenta un trastorno cuyo diagnóstico es mayor de un año
  • 3% presenta un trastorno mental grave que requiere hospitalización
• Una de cada 4 familias tiene un miembro afectado por un trastorno mental
• Cuatro de las seis causas principales de los años vividos con discapacidad resultan de trastornos neuropsiquiátricos (depresión, alcoholismo, esquizofrenia y trastorno bipolar)
• Prevalencia de diferentes trastornos mentales

  • Trastornos por uso de sustancias: Alcohol 3,4% (♂>♀), Opioides 0,1-0,4% (♂>♀), Cannabis 0,3-1,8% (♂>♀)
  • Trastornos psicóticos (esquizofrenia) 1% (♂=♀)
  • Trastornos del estado de ánimo: Depresión 6,9% (♂<♀), Trastorno bipolar 0,9% (♂=♀)
  • Trastornos de ansiedad 14% (♂<♀)
  • Trastornos de la conducta alimentaria 0,2-0,9% (♂<♀)
  • Trastornos del sueño (insomnio) 7% (♂<♀)
  • Demencia (Alzheimer) (+60 años) 5,4% (♂=♀)
• En España mueren alrededor de 4000 personas al año por suicidio, lo que supone 11 suicidios al día, es decir, un suicidio cada 2,15 horas
• La tasa de suicidio en España es de 7,4 suicidios por cada 100.000 habitantes
• El 80% de las personas que han cometido una conducta autolesiva había tenido un diagnóstico de trastorno psiquiátrico, y la mitad de ellos sufrían trastorno depresivo
• También son elevados los números de suicidio relacionados con trastornos derivados del abuso de sustancias psicoactivas (especialmente el alcohol) y la esquizofrenia
• Abordaje farmacológico de los trastornos mentales

  • Existen hipótesis de los circuitos neuronales que pueden estar afectados
  • Se puede trabajar en el nivel de comunicación entre neuronas (sinapsis química)
  • Se utilizan moléculas que interaccionan con proteínas de estas neuronas
  • Interesa conocer las dianas que son relevantes para un fármaco útil en el tratamiento de los signos y síntomas
  • El fármaco se distribuye y es capaz de llegar desde la sangre al parénquima cerebral (la biofase)
  • Debe atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que tiene gran relevancia la farmacocinética del fármaco
• Barrera hematoencefálica


  Constituida por células endoteliales de los capilares sanguíneos que llegan al cerebro, con uniones estrechas (tight junction) que impiden el paso paracelular de las moléculas y patógenos
• No todas las áreas del cerebro presentan capilares con esta estructura protectora: el área postrema del bulbo raquídeo no está protegida, por lo que se encarga de detectar tóxicos y activar el reflejo del vómito en respuesta
• En la infancia las uniones estrechas no están bien cerradas, por lo que los fármacos pueden atravesar la barrera con mayor facilidad en los niños que en los adultos
• Algunos traumas, procesos inflamatorios e infecciones pueden alterar la integridad de la barrera hematoencefálica
• Barrera hematoencefálica


  Estructura que permite el paso selectivo de moléculas desde la sangre al parénquima cerebral
• Células endoteliales


  • Presentan uniones estrechas (tight junction) constituidas por proteínas transmembrana de la familia de las ocludinas o de las claudinas
  • Impiden el paso paracelular de las moléculas y patógenos
• No todas las áreas del cerebro presentan capilares con estructura de uniones estrechas: el área postrema del bulbo raquídeo no está protegida con esta estructura, por lo que se encarga de detectar tóxicos y activar el reflejo del vómito en respuesta
• Algunos traumas, procesos inflamatorios e infecciones también pueden provocar una alteración en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica
• Lámina basal


  • Matriz extracelular formada por colágeno y proteínas fibrilares de la familia de las lamininas
• Pericitos


  • Células que recubren parcialmente las células endoteliales
  • Regulan el calibre de los capilares (función de las células musculares lisas)
• Astrocitos


  • Células gliales
• Sistemas de transporte activo

  1. Sistemas de transporte a favor de gradiente (para moléculas muy hidrofílicas necesarias para la actividad neuronal)

  2. Glicoproteína P (sistema de transporte en contra de gradiente para la expulsión de determinadas moléculas)
• Algunos fármacos utilizan el sistema de transporte a favor de gradiente (levodopa, pregabalina, gabapentina)
• La glicoproteína P se expresa ampliamente en las células endoteliales y permite la utilización de fármacos opioides (loperamida) sin riesgo de adicción. Algunos antitumorales y antiepilépticos también son expulsados por esta proteína
• En las células tumorales se expresa ampliamente la glicoproteína P, por lo que se produce una falta de respuesta a los antitumorales
• Existen inhibidores de la glicoproteína P (ej.: verapamilo), que son fuente de interacciones farmacológicas. Por ejemplo, si se administra verapamilo junto con loperamida, esta se almacenará en el SNC
• Pinocitosis


  Se reconoce un fármaco con un receptor, se forma una invaginación, una vesícula endocítica y la molécula de alto peso molecular consigue atravesar la BHE
• Difusión pasiva transcelular


  El sistema de difusión pasiva depende de las propiedades fisicoquímicas de los fármacos
• Propiedades fisicoquímicas de los fármacos

  • Peso molecular (moléculas mayores de 400 – 600 no podrán atravesar)
  • pKa (solo atraviesa la forma no ionizada del fármaco)
  • Liposolubilidad (coeficiente de reparto octanol/agua, logP)
• Solo la fracción del fármaco que no esté unida a proteínas plasmáticas atravesará la barrera por difusión pasiva
• Actuación farmacológica en la sinapsis química

  1. Transporte de precursores

  2. Enzimas de síntesis

  3. Almacenamiento

  4. Canales de sodio

  5. Canales de calcio

  6. Mecanismos de degradación

  7. Mecanismos de recaptación
• Hay fármacos que impiden la entrada de precursores (inhibiendo la síntesis de neurotransmisor) y otros que la promueven (aumentando la síntesis de neurotransmisor)
• Existen fármacos que inhiben los enzimas implicados en la síntesis del neurotransmisor
• Hay fármacos que impiden el almacenamiento del neurotransmisor en las vesículas sinápticas
• Algunos fármacos impiden la propagación del potencial de acción e inhiben la comunicación entre neuronas al actuar sobre los canales de sodio voltaje dependientes
• Algunos fármacos inhiben los enzimas implicados en la degradación del neurotransmisor
• Hay fármacos inhibidores de la recaptación de neurotransmisores, para aumentar la respuesta del mismo