Farmacologie hypolipemiërende farmaca

• Chylomicronen


  • TG en cholesterol: GIT → weefsels
  • Lipoproteïnelipase: TG → in glycerol + vrije vetzuren → spieren en vetweefsel
  • Chylomicron remnants → lever

  
• VLDL


  • Cholesterol + nieuw gesynthetiseerde TG → weefsels
  • Lipoproteïne lipase → vrije vetzuren + LDL

  
• LDL


  • Hoog gehalte aan cholesterol
  • Deel opgenomen door de weefsels
  • Deel opgenomen door de lever via endocytose met tussenkomst van specifieke LDL-receptoren

  
• HDL


  Nemen cholesterol (celturnover) op uit de weefsels (ook uit arteriën!) → VLDL en LDL

  
• Dyslipidemie


  • Primair: 6 fenotypes afhankelijk van welk type lipoproteïnepartikel is gestegen, genetisch bepaald
  • Secundair: in aansluiting op een veralgemeende aandoening (bv. t.g.v. overgewicht, diabetes mellitus, hypothyroïdie)

  
• Hoe hoger de plasmaspiegel van het LDL-cholesterol en hoe lager de concentratie van het HDL-cholesterol, hoe groter het risico is op het tot stand komen van een ischemische hartziekte

  
• Atherosclerose (slagaderverkalking)

  • Coronaire hartziekten: hartkramp, hartinfarct
  • Cerebrovasculaire ziekten: TIA, beroerte
  • Perifeer arterieel vaatlijden: claudicatio intermittens (etalagebenen)

  
• Atherogenese


  1. Slagaderverkalking of atherosclerose is een focale aandoening van de intima van grote en middelgrote arteriën

  2. Over verschillende decennia tijdens dewelke er weinig klinische symptomen waar te nemen zijn

  3. Ziekteverschijnselen wijzen meestal op een vergevorderd stadium van de aandoening

  
• Pathogenese van atherosclerose


  1. LDL dringt door tot in de subendotheliale structuren → geoxideerd tot oxLDL

  2. oxLDL is immunogeen, trekt T-lymfocyten aan, zendt signalen uit naar het endotheel dat adhesiemoleculen tot expressie brengt

  3. Macrofagen fagocyteren het oxLDL via een receptor op een ongecontroleerde wijze → vorming van schuimcellen

  4. Schuimcellen tezamen met de T-lymfocyten vormen de "vetstrepen" of fatty streaks

  5. Bloedplaatjes, macrofagen en de endotheelcellen stellen cytokines en groeifactoren vrij → migratie en proliferatie van gladde spiercellen en de vorming van bindweefsel

  6. Ontstekingsreactie → vorming van een fibreuze kap die een necrotisch kern afschermt van de circulatie

  
• Pathogenese van atherosclerose (vervolg)

  1. In bepaalde omstandigheden wordt de fibreuze kap dunner → kan op een bepaald ogenblik ruptureren → trombus

  2. Gedeeltelijke occlusie van het lumen in het bloedvat

  3. Volledige occlusie van het lumen in het bloedvat → zuurstoftoevoer naar de weefsels volledig onderbroken → infarct

  
• Dominerende risicofactoren van atherosclerose

  • Suikerziekte
  • Hoge bloeddruk
  • Hoge cholesterol
  • Roken
  • Overgewicht
• Hypolipemiërende farmaca


  • Remmers van het HMG-CoA reductase (statines)
  • Fibraten
  • Harsen die galzuren binden
  • Remmers van de cholesterolopname in de darm
  • Visoliederivaten = omega-3-vetzuur ethylesters
  • PCSK9-inhibitoren: mAbs, siRNA
  • Bempedoïnezuur

  
• Statines


  • Specifieke, reversibele en competitieve inhibitoren van HMG-CoA reductase
  • Remmen de de novo synthese van cholesterol t.h.v. de lever → synthese van LDL receptoren t.h.v. de hepatocyten → klaring van plasma LDL, circulerend LDL, totale cholesterol
  • Beïnvloeden het HDL-cholesterol en de triglyceriden weinig

  
• Werkingsmechanisme van de statines

  Statines remmen de producten van het mevalonzuur (o.a. geranylpyrofosfaat en farnesylpyrofosfaat) die de aminozuurketen van eiwitten prenyleren en farnesyleren

  
• Fibraten

  Agonisten voor de peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR)
• Harsen die galzuren binden

  Binden galzuren in de darm, waardoor reabsorptie en enterohepatische recirculatie wordt verhinderd

  
• Visoliederivaten


  Omega-3-vetzuur ethylesters
• PCSK9-inhibitoren


  Monoklonale antilichamen, siRNA

  
• Bempedoïnezuur


  Prodrug, intracellulair geactiveerd door 'very long-chain'-acyl-CoA-synthetase 1 (ACSVL1) tot bempedoïnezuur-CoA, remt ATP-citraatlyase (ACL) in de lever

  
• HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A) reductase is het belangrijkste rate-limiting enzym in de cholesterolsynthese

  
• Werking van statines


  1. Specifieke, reversibele en competitieve inhibitoren van HMG-CoA reductase

  2. Remmen de de novo synthese van cholesterol t.h.v. de lever

  3. Verhogen de synthese van LDL receptoren t.h.v. de hepatocyten

  4. Verhogen de klaring van plasma LDL, circulerend LDL, totale cholesterol

  
• Statines


  • Beïnvloeden het HDL-cholesterol en de triglyceriden weinig

  
• Pleiotrope effecten van de statines

  • Verbeterde endotheliale functie (met synthese van NO)
  • Ontsteking van de vaatwand (C-reactive proteïn )
  • Stabiliseren van de atheroomplaque

  
• Ongewenste effecten van de statines

  • Myalgieën
  • Rhabdomyolyse (zeldzaam, vnl. bij te hoge dosis of t.g.v. geneesmiddeleninteracties)

  
• Klinisch gebruik van statines

  • Secundaire preventie van hartinfarct en beroerte bij patiënten met symptomatische atherosclerose
  • Primaire preventie van arteriële aandoeningen bij patiënten met hoog risico

  
• Fibraten

  Activering van PPAR-receptor gebeurt in twee stappen: binding van PPAR met zijn ligand (vetzuren, fibraten) en dimerisatie van PPAR met de retinoïnezuurreceptor (RXR), waarna het PPAR-RXR complex de expressie van genen betrokken in het lipidemetabolisme reguleert
• Effecten van fibraten

  • Opreguleren van Apo AI en AII (verhoogde aanmaak van HDL), lipoproteïne lipase (verhoogde klaring van triglyceriden), enzymen bij de β-oxidatie van vetzuren
  • Downreguleren van Apo CIII (verbeterde klaring van VLDL)

  
• Klinisch gebruik van fibraten

  • Gemengde dyslipidemie (serumtriglyceriden en cholesterol)
  • Bij patiënten met lage HDL en hoog risico van atherosclerotische aandoeningen (vaak bij type 2-diabetespatiënten)
  • Gecombineerd met andere lipidenverlagende middelen bij patiënten met ernstige dyslipidemie die therapieresistent is

  
• Harsen die galzuren binden

  Binden galzuren in de darm, waardoor reabsorptie en enterohepatische recirculatie wordt verhinderd, wat leidt tot een verhoogd metabolisme van endogeen cholesterol in galzuren en een verhoogde expressie van LDL receptoren op de levercellen
• Beperkingen van het gebruik van harsen die galzuren binden

  • Slechte smaak
  • Relatief grote hoeveelheden dienen te worden ingenomen
  • Geneesmiddeleninteracties (o.a. cumarines, digoxine, thyreomimetica, orale anticonceptiva)
• Klinisch gebruik van cholesterolabsorptieremmers

  • Ezetimibe samen met een statine
  • Wanneer een statine gecontra-indiceerd is bij patiënten met hypercholesterolemie
• Visoliederivaten


  Omega-3-vetzure ethylesters
• Klinisch gebruik van visoliederivaten

  • Bij hypertriglyceridemie
  • Bij secundaire preventie na hartinfarct, als aanvulling op de standaardbehandeling (direct anti-aritmisch effect)

  
• PCSK9-inhibitoren

  Monoklonale antilichamen tegen proprotein convertase subtilisin/kexin type 9

  
• Toepassingen van PCSK9-inhibitoren


  • Bij patiënten met een hoog absoluut cardiovasculair risico en een hoog LDL-cholesterol ondanks maximaal tolereerbare statinetherapie
  • Bij statine-intolerante patiënten
  • Bij familiale hypercholesterolemie