CA1

• Merendeel van de spontane abortussen en prenatale sterfte wordt veroorzaakt door een ernstige genetische afwijking zoals een aanleg- of ontwikkelingsstoornis
• Pasgeborenen → 3.0-5.5% genetische afwijking
• Genetische Afwijkingen

  • direct merkbaar: z.a. spina bifida of polydactylie
  • eerste levensjaren: stofwisselingsstoornissen z.a. PKU
  • puberteit: geslachtschromosomale afwijking z.a. Turner [XO]
  • volwassen leeftijd z.a. chorea van Huntington
• DNA bevat de informatie die wordt overgeërfd door de nakomelingen
• DNA volgorde van een organisme is gelijk in elke celkern van hetzelfde organisme
• Gen

  Stuk van het DNA waar de specifieke code is opgeslagen voor bijvoorbeeld een kenmerk

  
• Elke erfelijke eigenschap van een organisme wordt bepaald door één of meerdere genen
• Genetische Aandoeningen

  • Monogene Aandoeningen: afwijking wordt veroorzaakt door 1 gen
  • Multifactoriele Aandoeningen: Aandoening berust op meerdere erfelijke factoren vaak in combinatie met omgevingsfactoren
• Prenatale en postnatale diagnostiek is mogelijk: Chromosomale afwijkingen: Karyotypering, Moleculaire afwijkingen: Moleculaire diagnostiek
• Nucleotiden

  A, G, C en T

  
• In een DNA molecuul geldt: De verhouding van Adenine en Thymine = 1 en De verhouding van Guanine en Cytosine = 1

  
• DNA


  2' DesoxyriboNucleic Acid

  
• DNA molecuul

  • Bestaat uit twee strengen, welke gevormd zijn als een dubbele helix
  • Een volledige draai van B-DNA bevat 10 basenparen (bp)

  
• DNA molecuul

  • 2 polynucleotide ketens zijn gewonden om een gemeenschappelijke as en de ketens lopen in tegengestelde richting (antiparallel)
  • De stikstofbasen (N-basen) bevinden zich aan de binnenkant van de structuur, terwijl de suikers en fosfaten de backbone aan de buitenkant vormen
  • De sequentie (=nucleotiden volgorde) is niet aan restricties onderhevig
  • De diameter van de helix is 20Å = 2 nm= 2.10-6 mm
  • De N-basen zijn 0.34 nm van elkaar verwijderd en maken een hoek van 360C
  • De structuur repeteert zich na elke 10 N-basen
  • De ketens hybridiseren over de volle lengte met elkaar door vorming van waterstofbruggen [A=T, G≡C]; basenparing

  
• Purines (A,G) basenparen met een corresponderend Pyrimidine (T,C)
• Het DNA van het menselijk genoom bestaat uit circa 3 miljard basenparen (bp), maar "past" toch in de chromosomen
• Het DNA is noodzakelijk als informatiebron voor synthese van alle RNA - en eiwitmoleculen van het organisme

  
• Het DNA is dubbelstrengs en bestaat uit antiparallele strengen, die met elkaar kunnen basenparen (=complementair)

  
• Het dubbelstrengs DNA wordt ontvouwen bij de replicatie
• Replicatie mechanisme

  Semi-conservatieve Replicatie: Elke ouderstrand dient als voorbeeld voor de synthese van een nieuwe complementaire dochterstrand, voor vermenigvuldiging van de gehele DNA informatie wordt de informatie van beide complementaire strengen gebruikt als voorbeeld (template)

  
• Resultaat na replicatie: DNA is verdubbeld en uit elk DNA molecuul zijn 2 dsDNA moleculen ontstaan bestaande uit 1 ouderstreng en 1 nieuwe dochterstreng

  
• Replicatie

  1. Ontvouwing ds DNA mbv Helicase (ontstaan van een Replicatiebubble)

  2. Template ouder streng als voorbeeld voor synthese

  3. DNA synthese geschiedt in 5'-3' richting

  4. Synthese mbv katalyse door DNA Polymerase

  
• Replicatie

  1. Replicatie start na ontvouwing van ds DNA op specifieke verschillende locaties (=replicatie-origins) op beide strengen en de replicatie is bidirectioneel

  2. Synthese van een kort stuk RNA (=RNA primer) door het enzym primase in de replicatiebubble

  3. Het DNA-polymerase III (DNA-pol III) synthetiseert nieuw ss DNA in de 5'-3 richting door verlenging van de RNA primer op beide strengen

  4. RNA primers worden later verwijderd door DNA Polymerase I en de backbone wordt gedicht mbv het enzym DNA Ligase

  5. Topoisomerases brengen het DNA in de juiste driedimensionale conformatie

  
• In eukaryoten worden de eiwitten in het cytoplasma geproduceerd terwijl het DNA met de erfelijke informatie in de kern is; een intermediair is nodig

  
• RNA

  Intermediair tussen DNA en eiwit, moet uit de kern naar het cytoplasma kunnen worden vervoerd, moet heterogeen in grootte zijn, synthese en degradatie moeten snel gebeuren

  
• Transcriptie

  1. Complex proces, waarbij informatie van een deel van een DNA-streng wordt overgeschreven naar een complementair RNA-molecuul (=RNA synthese)

  2. Transcriptie bestaat evenals de Replicatie uit: Initiatie, Elongatie en Terminatie en verschillende transcriptiefactoren zijn betrokken

  
• Promoter

  Plaats op het DNA waar de transcriptie start

  
• RNA Polymerase

  RNA synthetiserend enzym (meerdere soorten o.a I, II, III)

  
• Template

  De DNA streng die als voorbeeld dient bij de transcriptie, elke streng van het DNA kan gebruikt worden als voorbeeld

  
• Non-template (coding) DNA-streng

  De sequentie hiervan komt exact overeen met het gesynthetiseerd RNA m.u.v. T , welke is vervangen door U
• Transcriptie-initiatie

  Binding van transcriptiefactor aan de promoter en RNA polymerase: ontstaan van een transcriptie-initiatiecomplex en ontwinden van het DNA in het promotergebied

  
• Transcriptie-elongatie

  RNA polymerase synthetiseert het RNA molecuul; Na de vorming van de eerste fosfodiësterbinding ontstaat een RNA/DNA helix

  
• Transcriptie-terminatie

  Na een terminatiesignaal wordt de synthese gestopt en RNA valt af
• RNA Processing

  1. Bescherming van makkelijk afbreekbare RNA moleculen door het plaatsen van een Cap aan het 5' uiteinde en een poly A staart aan het 3' uiteinde

  2. RNA Splicing: De coderende sequentie in eukaryoten komt meestal niet aaneengesloten voor, Exons [ex]pressed regi[on] zijn "coderende" gebieden, die tot expressie komen, De niet coderende delen zijn introns; [intr]agenic regi[on] of (IVS) intervening sequence, die moeten worden verwijderd in het proces van RNA Splicing

  3. Na processing transport van RNA's uit de kern naar het cytoplasma

  
• Crick's Central Dogma: Transcription, Translation
• mRNA

  Bevat genetische info gekopieerd van het DNA

  
• rRNA

  Komt voor in ribosomen en gecombineerd met eiwitten is het een essentieel onderdeel bij eiwitsynthese

  
• tRNA

  Sleutel tot de code, de aminozuren gespecificeerd door de basenvolgorde worden tijdens de eiwitsynthese door tRNA aangevoerd

  
• Genetische Code

  • De beschikbaarheid van 64 codons voor slechts 20 aminozuren betekent "degeneratie" van de genetische code, want meerdere codons kunnen coderen voor hetzelfde aminozuur
  • De Genetische Code is ONDUBBELZINNIG (eenduidig)
  • De Genetische Code is universeel
• Translatie: mRNA moet BETROUWBAAR en op CONSTANTE wijze worden vertaald