10-enfermedades neurodegenerativas

• Enfermedades neurodegenerativas

  Carácter crónico y mal pronóstico, provocan deterioro cognitivo y motor que hacen al paciente completamente dependiente
• Solo se puede abordar un tratamiento sintomatológico, es decir, se intenta paliar la severidad de la sintomatología, pero no se puede cambiar el curso temporal de la enfermedad
• Enfermedad de Parkinson (EP)

  Afectado el control del movimiento voluntario, se caracteriza por rigidez, temblor, bradicinesia, hipocinesia, acinesia, inestabilidad postural e inexpresividad facial. También hay deterioro cognitivo y dificultad para tragar
• La prevalencia de la enfermedad de Parkinson es elevada, con hasta 150.000 casos en España
• La enfermedad de Parkinson aparece con mayor frecuencia a partir de los 65 años, aunque hay una forma familiar que aparece a partir de los 45 años
• La enfermedad de Parkinson generalmente es una enfermedad ligada al envejecimiento, aunque hay un porcentaje que tiene causa genética con genes bien conocidos
• La enfermedad de Parkinson fue descrita por primera vez por el médico inglés James Parkinson

  1817
• Estadios de la enfermedad de Parkinson según la Escala Hoehn & Yahr

  • Estadio 0: Paciente aparentemente sano, sin manifestaciones motoras
  • Estadio 1: Afectación unilateral, diagnóstico reciente, temblor, disminución del braceo y arrastrar un poco los pies
  • Estadio 2: Afectación bilateral con equilibrio normal, diagnóstico reciente, alteración de la expresión facial, postura con ligera flexión, síntomas depresivos y enlentecimiento
  • Estadio 3: Afectación bilateral con alteración del equilibrio, moderadamente afectado, dificultad para caminar y comunicarse, sensación de fatiga y/o dolor, fenómenos on/off
  • Estadio 4: Aumento del grado de dependencia
  • Estadio 5: Dependencia total del cuidador, uso de silla de ruedas o recluido en cama, trastorno de lenguaje grave y disfagia progresiva
• Sustrato patológico de la enfermedad de Parkinson

  Degeneración progresiva y pérdida de las neuronas dopaminérgicas del sistema nigroestriatal, con inclusiones intracelulares denominadas cuerpos de Lewy que están constituidos por una agregación aberrante de proteínas fibrilares, entre ellas, la proteína α-sinucleína
• El parkinson familiar (aparición temprana) se produce en personas que presentan mutaciones en tres genes: gen α-sinucleína, gen parkina y gen dardarina
• El consumo de una droga de síntesis clandestina permitió el descubrimiento de una neurotoxina que producía enfermedad de Parkinson en personas jóvenes: la MPTP, lo que dio lugar a la hipótesis de las neurotoxinas ambientales
• Posibilidades terapéuticas para la enfermedad de Parkinson

  • Tratamiento sintomatológico farmacológico
  • Cirugía (lesión o estimulación selectiva en los ganglios basales)
  • Implantación de células que se diferencien en neuronas dopaminérgicas en el estriado
  • Estrategias neuroprotectoras (selegilina, iMAO-B)
• Tratamiento sintomatológico farmacológico para la enfermedad de Parkinson

  • Fármacos dopaminomiméticos (directos e indirectos)
  • Fármacos anticolinérgicos
• Levodopa

  Precursor de la dopamina, se administra para aumentar los niveles de dopamina y depende de la integridad del terminal neuronal
• La levodopa es muy eficaz en los primeros 5 años tras el diagnóstico, pero a partir de entonces pierde utilidad por la pérdida de la reserva funcional de neuronas
• Absorción y metabolismo de la levodopa

  1. Se absorbe en el intestino delgado a través de una proteína de transporte específica para aminoácidos aromáticos

  2. Atraviesa la barrera hematoencefálica utilizando otro transporte específico para aminoácidos

  3. Sufre un fenómeno de primer paso muy marcado, solo un 1% llega a atravesar la barrera hematoencefálica

  4. Dos enzimas condicionan la fracción de levodopa que será capaz de convertirse en dopamina
• Levodopa

  Tiene que llegar a las zonas estriatales y convertirse en dopamina gracias a la acción de la dopa descarboxilasa para mejorar la sintomatología motora
• Absorción de levodopa

  1. Se administra por vía oral

  2. Se absorbe en el intestino delgado a partir de una proteína de transporte específica para aminoácidos aromáticos

  3. Se realiza una dieta específica para que la absorción de la levodopa no se vea limitada por los aminoácidos

  4. Una vez en plasma, la levodopa tiene que atravesar la BHE utilizando otro transporte específico para aminoácidos
• Levodopa

  • Sufre un fenómeno de primer paso muy marcado: solo un 1% llega a atravesar la BHE
  • Hay dos enzimas que condicionan la fracción de levodopa que será capaz de atravesar la BHE: la dopa descarboxilasa y la COMT
• Dopa descarboxilasa periférica

  Transforma la levodopa en dopamina en el compartimento periférico
• Dopamina periférica

  No podrá actuar en el cerebro y actuará en la periferia, produciendo reacciones adversas como hipotensión ortostática, taquicardias y arritmias, náuseas y vómitos
• Carbidopa y benserazida

  Fármacos que se administran con la levodopa para inhibir la dopa descarboxilasa periférica
• COMT

  Degrada la levodopa para formar 3-O-metildopa, que inhibe el sistema de transporte de la levodopa a través de la BHE
• Tolcapona y entacapona

  Inhibidores de la COMT que se administran para evitar la degradación de la levodopa
• Inhibidores de la MAO-B

  Aumentan los niveles de dopamina al inhibir la isoforma B de la MAO, específica para la dopamina
• Tratamiento de efectos adversos de levodopa

  1. Utilizar antagonistas dopaminérgicos D2 periféricos para controlar náuseas y vómitos

  2. Utilizar antipsicóticos atípicos como clozapina o quetiapina para tratar síntomas psiquiátricos
• Eficacia del tratamiento con levodopa

  • A partir de los 5 años de tratamiento se produce una pérdida de la reserva funcional de neuronas y el tratamiento deja de ser útil
  • Aparecen fluctuaciones motoras (estados on-off) y discinesias
• Tratamiento de fluctuaciones motoras y discinesias

  Se pasa a una formulación que permite una perfusión continua enteral con sonda nasogástrica
• Inhibidores de la MAO-B

  No se ha demostrado que tengan propiedades neuroprotectoras, se utilizan generalmente de forma coadyuvante a la levodopa
• Agonistas de los receptores dopaminérgicos D2

  • Presentan ventajas frente a los dopaminérgicos indirectos como la ausencia de trastornos motores asociados al tratamiento crónico, pero tienen mayor incidencia de efectos adversos gastrointestinales y psiquiátricos
• Agonistas dopaminérgicos D2

  • Ergóticos: bromocriptina, lisurida
  • No ergóticos: pramipexol, apomorfina
• Amantadina

  Antivírico que produce un aumento de la liberación de dopamina y noradrenalina, también tiene efectos anticolinérgicos y bloqueantes de los receptores NMDA
• Fármacos anticolinérgicos

  Actúan a nivel del estriado disminuyendo la hiperactividad colinérgica por la pérdida de neuronas dopaminérgicas
• Fármacos anticolinérgicos

  • Biperideno, trihexifenidilo y prociclidina están más indicados para personas jóvenes, en ancianos empeoran los síntomas cognitivos
• Los anticolinérgicos funcionan muy bien para el temblor, sobre todo en inicio temprano (45 años)
• Los anticolinérgicos pueden bloquear el SNA parasimpático y producir efectos adversos graves en ancianos
• La enfermedad de Alzheimer fue descrita en 1906 por un médico alemán
• La enfermedad de Alzheimer presenta un cuadro de demencia que se caracteriza por un estado de delirio, de desorientación y de pérdida de memoria
• Retención urinaria, pérdida de memoria, alucinaciones, confusión

  Síntomas graves en los ancianos
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