Fettsyrenedbrytning

• Fettsyrer prosesseres


  1. Mobilisering gjennom lipolyse

  2. Aktivering og transport inn i mitokondrier

  3. Nedbrytning til acetyl CoA
• Lipolyse


  Triacylglyseroler brytes ned til fettsyrer og glyserol, som frigjøres fra fettvevet og transporteres til energikrevende vev
• Fettsyreaktivering


  Fettsyrene reagerer med koenzym A for å danne acyl CoA på den ytre mitokondrielle membranen, katalysert av acyl CoA syntetase
• Fettsyreaktivering


  Fettsyren reagerer først med ATP for å danne acyl adenylat, deretter angriper CoA sulfhydrylgruppen til acyladenylatet for å danne acyl CoA og AMP
• Transport av aktiverte fettsyrer inn i mitokondrier


  1. Acylgruppen overføres fra CoA til carnitin for å danne acylcarnitin, katalysert av carnitin acyltransferase I

  2. Acylcarnitin fraktes over den indre mitokondrielle membranen av en translokase

  3. Acylgruppen overføres tilbake til CoA av carnitin acyltransferase II
• Glycerol dannet ved lipolyse absorberes av leveren, fosforyleres og oksideres til dihydroksyacetofosfat, som isomeriseres til glyceraldehyd-3-fosfat
• Fettsyrer som frigjøres ved lipolyse bindes til blodproteinet albumin og leveres til vev som trenger drivstoff
• Aktiverte fettsyrer kan krysse den ytre mitokondrielle membranen gjennom spenningsavhengige ionekanaler, men transport over den indre mitokondrielle membranen krever at fettsyrene er bundet til alkoholen carnitin
• Patologiske tilstander


  Oppstår hvis fettsyrer ikke kan komme inn i mitokondriene
• Mangel på


  carnitin, carnitintransferase eller translokase
• Mangel på carnitin, carnitintransferase eller translokase

  Har vært knyttet til flere sykdommer
• Symptomene på carnitinmangel


  • Varierer fra milde muskelkramper til alvorlig svakhet og til og med død
• Manglende evne til å syntetisere carnitin


  Kan være en medvirkende faktor til utviklingen av autisme hos menn
• Primært påvirkede vev


  • Muskel
  • Nyre
  • Hjerte
• Muskelsvakhet under langvarig trening


  Kan være et symptom på mangel på carnitinacyltransferaser, fordi muskler er avhengige av fettsyrer som en langsiktig energikilde
• Disse sykdommene illustrerer at nedsatt flyt av et metabolitt fra ett rom i en celle til et annet kan føre til en patologisk tilstand
• Carnitin er nå populært som et kosttilskudd, og dens tilhengere hevder at det øker utholdenhet, forbedrer hjernefunksjonen og fremmer vekttap
• Den faktiske effektiviteten av carnitin som et kosttilskudd gjenstår å bli etablert
• Acetyl CoA, NADH og FADH genereres ved fettsyreoksydasjon
• Etter at den aktiverte fettsyren er i mitokondriene, er den klar for metabolisme
• Målet med fettsyre-nedbrytning


  1. Oksidere fettsyren - to karbonatomer om gangen - til acetyl CoA

  2. Samle de frigjorte høyenergielektronene for å drive oksidativ fosforylering
• Nedbrytning av en mettet acyl CoA


  1. Oksidasjon av flavinadenindinukleotid (FAD)

  2. Hydrering

  3. Oksidasjon av nikotinamidadenindinukleotid (NAD+)

  4. Thiolyse av coenzym A
• Første reaksjon i hver runde med nedbrytning


  Oksidasjon av acyl CoA av en acyl CoA dehydrogenase for å gi en enoyl CoA med en transdobbeltbinding mellom C-2 og C-3
• Neste steg


  Hydrering av dobbeltbindingen mellom C-2 og C-3 ved enoyl CoA hydratase
• Hydreringen av enoyl CoA er stereospesifikk, og bare L-isomeren av 3-hydroksyacyl CoA dannes når transdobbeltbindingen hydreres
• Neste steg


  Oksidasjon av hydroksylgruppen ved C-3 til en ketogruppe og dannelse av NADH
• Denne oksidasjonen katalyseres av 1-3-hydroksyacyl CoA dehydrogenase
• De foregående reaksjonene har oksidert metylengruppen (-CH2-) ved C-3 til en ketogruppe
• Den endelige reaksjon


  Klyvningen av 3-ketoacyl CoA ved thiolgruppen til et annet molekyl av coenzym A, som gir acetyl CoA og et acyl CoA forkortet med to karbonatomer
• Fullstendig oksidasjon av en palmitoyl CoA gir 106 molekyler av ATP
• Ketonlegemer


  En annen drivstoffkilde som stammer fra fett
• Nedbrytning av fettsyrer


  1. De fleste acetyl CoA produsert går inn i sitronsyresyklusen

  2. Noen acetyl CoA-enheter brukes til å danne ketonlegemer - acetoacetat, D-3-hydroksybutyrat (B-hydroksybutyrat) og acetone
• Ketonlegemer


  • Genererer ikke like mye ATP som de fettsyrer de stammer fra
  • Er vannløselige, slik at de er en lett transportabel form for acetyl-enheter
• Opprinnelig trodde man at ketonelegemer var indikatorer på nedsatt metabolisme, men nå vet vi at både acetoacetat og D-3-hydroksybutyrat er normale brensler for respirasjon
• Aceton


  Dannes ved langsom, spontan decarboxylering av acetoacetat
• Glukosesyntese under sultforhold


  Aceton fanges opp for å syntetisere glukose
• Ketonelegemsyntese


  Skjer i leveren
• Produksjon av acetoacetat og D-3-hydroksybutyrat


  1. Skjer i mitokondriene i leveren

  2. Acetoacetat dannes fra acetyl CoA i tre trinn

  3. En fjerde trinn er nødvendig for å danne D-3-hydroksybutyrat: reduksjon av acetoacetat i mitokondriematriksen
• Transport av ketonelegemer


  Forlater levermitokondriene til blodet, med assistanse fra spesifikke bærerproteiner, og transporteres til perifere vev
• Metabolisme av ketonelegemer


  1. Brukes som drivstoff ved å metabolisere og generere NADH samt acetyl CoA, drivstoffet for sitronsyresyklusen

  2. D-3-Hydroksybutyrat oksideres til acetoacetat, som deretter aktiveres av en spesifikk CoA-transferase

  3. Acetoacetyl CoA klyves av en tiolase for å produsere to molekyler av acetyl CoA, som går inn i sitronsyresyklusen