Fettsyresyntese

• Fettstoffsyntese


  1. Acetyl CoA overføres fra mitokondrier til cytoplasma

  2. Acetyl CoA aktiveres til malonyl CoA

  3. Reaksjonsintermediatene festes til et acyl bærerprotein

  4. Fettstoff syntetiseres, to karbonatomer om gangen, i en femtrinns forlengelsessyklus
• Sitrat


  Bærer Acetylgrupper fra mitokondrier til cytoplasmaet
• Overføring av acetyl CoA fra mitokondrier til cytoplasma

  1. Acetyl CoA dannes i mitokondrier

  2. Mitokondriene er ikke lett permeable for acetyl CoA

  3. Sitrat dannes i mitokondriell matrix ved kondensering av acetyl CoA med oksaloacetat

  4. Sitrat transporteres til cytoplasma hvor det kløves av ATP-citrat lyase for å gi cytoplasmisk acetyl CoA og oksaloacetat
• Generering av NADPH for fettstoffsyntese


  1. Oksaloacetat, dannet i overføringen av acetylgrupper til cytoplasmaet, returneres til mitokondriene

  2. Den indre mitokondrielle membranen er ugjennomtrengelig for oksaloacetat, derfor er en serie av omkjøringsreaksjoner nødvendig
• Malonyl CoA


  Den aktiverende formen av acetyl CoA, dannet ved karboksylering av acetyl CoA
• Dannelse av malonyl CoA


  1. Katalyseres av acetyl CoA karboksylase 1

  2. Acetyl CoA karboksylase kombinerer acetyl CoA med HCO3- for å danne malonyl CoA

  3. Denne irreversible reaksjonen er det forpliktende trinnet i fettstoffsyntesen
• Fettstoffsyntese


  1. Kondensasjon

  2. Reduksjon

  3. Dehydrering

  4. Reduksjonsreaksjoner
• Fettsyre syntase


  Enzymkomplekset som katalyserer syntesen av mettede langkjedede fettsyrer fra acetyl CoA, malonyl CoA og NADPH
• Syntase er faktisk en kompleks av distinkte enzymer, hvorav hver har en annen funksjon i fettstoffsyntese
• I bakterier katalyserer enzymkomplekset alle, bortsett fra aktiveringssteget, av fettstoffsyntese
• Forlengelsesfasen av fettstoffsyntese i bakterier


  Acetyl CoA og malonyl CoA reagerer med et bærepos-protein kalt acyl carrier protein (ACP), og danner acetyl ACP og malonyl ACP
• Mellomprodukter i fettstoffsyntese


  Knyttet til sulfhydrylenden av en fosfopantethein-gruppe av ACP - det samme "forretningsenden" som tilhører CoA, som igjen er festet til en serinrest av acyl carrier protein
• Acyl carrier protein


  En enkelt polypeptidkjede av 77 rester, kan betraktes som en gigantisk prostetisk gruppe, en "makro COA"
• Dannelse av acetyl ACP og malonyl ACP

  Acetyl transacylase og malonyl transacylase katalyserer
• Syntesen av fettsyrer med et oddetall av karbonatomer


  Starter med propionyl ACP, som dannes fra propionyl CoA av acetyl transacylase
• Dannelse av acetoacetyl ACP

  Acetyl ACP og malonyl ACP reagerer
• 1. Ketoacyl syntase


  Også kalt kondensasjonsenzym, katalyserer denne kondensasjonsreaksjonen
• Reduksjon av keto-gruppen på C-3 til en metylengruppe

  De neste tre trinnene i fettstoffsyntese
• Dehydrering av D-3-Hydroxybutyryl ACP


  Danner crotonyl ACP, som er en trans-A*-enoyl ACP
• Reduksjon av crotonyl ACP


  Til butyryl ACP
• Kondensasjon av butyryl ACP og malonyl ACP


  Danner en C-B-ketoacyl ACP
• Konvertering av C6-B-ketoacyl ACP til en C6-acyl ACP


  Reduksjon, dehydrering og en andre reduksjon
• Forlengelsessykluser


  Fortsetter til C16-acyl ACP er dannet
• Frigjøring av fettsyrekjeden fra bærerproteinet

  En thioesterase hydrolyserer C16-acyl ACP
• Thioesterase


  Fungerer som en linjal for å bestemme fettsyrekjedens lengde
• Fettsyrer syntetiseres av et multifunksjonelt enzymkompleks hos dyr
• De grunnleggende biokjemiske reaksjonene i fettstoffsyntese er veldig like hos E. coli og eukaryoter, men strukturen til syntasen varierer betydelig
• Komponentenzymene til animalsk fettsyre syntase, i motsetning til de hos E. coli og planter, er koblet i en stor polypeptidkjede
• Strukturen til en stor del av den mammale fettsyre syntasen har nylig blitt fastslått, der acyl carrier protein og thioesterase gjenstår å bli løst
• Enzymet er en dimer av identiske 270 kDa subenheter
• Hver kjede inneholder alle de aktive stedene som kreves for aktivitet, samt et acyl carrier protein som er festet til komplekset
• Fettstoffmetabolisme


  Endret i tumorceller
• Kreftceller


  Endrer glukosemetabolisme for å møte behovene til rask cellevekst
• Kreftceller


  Må også øke syntesen av fettsyrer for bruk som signalmolekyler og for å inkorporeres i membranfosfolipider
• Mange av enzymene i fettsyresyntesen er overuttrykt i de fleste humane kreftformer, og dette uttrykket korrelerer med tumor-malignitet
• Avhengigheten av de novo syntese av fettsyrer


  Gir mulige terapeutiske mål for å hemme vekst av kreftceller
• Hemming av B-ketoacyl ACP syntase

  1. Enzymet som katalyserer kondensasjonssteget av fettsyresyntese

  2. Hemmer faktisk fosfolipidsyntese og påfølgende cellevekst i noen kreftformer

  3. Tilsynelatende ved å indusere programmert celledød (apoptose)
• Acetyl CoA karboksylase undersøkes også som et mulig mål for å hemme vekst av kreftceller
• Forståelse av endringen i fettsyremetabolisme i kreftceller er et utviklingsområde for forskning som lover å generere nye kreftbehandlinger
• γ-hydroksybutyrat (GHB)


  En kortkjedet fettsyre som er et isomer av β-hydroksybutyrat