Glucolisis

• Glucolisis/gluconeogénesis


  Ruta metabólica central de degradación y síntesis de carbohidratos
• Glucosa


  • Ocupa una posición central en el metabolismo de plantas, animales y microorganismos
  • Es utilizada como combustible, su oxidación puede abastecer de energía a las células
  • Es utilizada como fuente de carbono para la síntesis de otras moléculas biológicas
• Glucolisis


  Ruta por la que se degrada la glucosa hasta piruvato
• La glucolisis es la ruta central de degradación de carbohidratos
• Gluconeogénesis


  Ruta de síntesis de glucosa a partir de intermediarios no glucídicos
• En el ser humano, después de un ayuno de 16-24 horas, el hígado y el riñón pueden sintetizar glucosa a partir de precursores no glucídicos como lactato y alanina
• La glucosa sintetizada es imprescindible para la supervivencia de células que dependen casi exclusivamente de ella, como los eritrocitos o las neuronas
• Gluconeogénesis a partir de piruvato

  1. Transformación de piruvato en oxalacetato (reacción de carboxilación catalizada por piruvato carboxilasa)

  2. Transformación de oxalacetato en malato (reacción catalizada por malato deshidrogenasa)

  3. Transformación de malato en oxalacetato en el citosol

  4. Transformación de oxalacetato en fosfoenolpiruvato (reacciones catalizadas por PEPCK y enolasa)
• La gluconeogénesis aprovecha 7 reacciones reversibles de la glucolisis y realiza en sentido inverso los 3 pasos irreversibles
• El piruvato debe entrar a la mitocondria para ser transformado en oxalacetato, ya que la piruvato carboxilasa es una enzima mitocondrial
• El oxalacetato no puede salir directamente de la mitocondria, por lo que se transforma en malato que sí puede atravesar la membrana mitocondrial
• La formulación de la ruta completa de la glucolisis fue propuesta en la década de 1930 por Warburg, von Euler-Chelpin, Embden y Meyerhof
• El balance global de la glucolisis es: Glc + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ → 2 Pir + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2O, ΔG'º = -85,0 kJ/mol
• La glucolisis puede funcionar en presencia o ausencia de oxígeno
• En condiciones aeróbicas, la glucolisis es la primera parte de la degradación completa de la glucosa hasta CO2 y H2O, generando hasta 32 ATP por molécula de glucosa
• En condiciones anaeróbicas, la glucolisis transforma la glucosa en lactato o etanol, generando 2 ATP por molécula de glucosa
• Fases de la glucolisis

  • Fase de las hexosas
  • Fase de las triosas
• Fase de las hexosas

  1. Fosforilación de la glucosa a glucosa 6-fosfato

  2. Isomerización de glucosa 6-fosfato a fructosa 6-fosfato

  3. Fosforilación de fructosa 6-fosfato a fructosa 1,6-bisfosfato

  4. Ruptura aldólica de fructosa 1,6-bisfosfato en gliceraldehído 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato
• Fase de las triosas

  1. Isomerización de dihidroxiacetona fosfato a gliceraldehído 3-fosfato

  2. Oxidación y fosforilación de gliceraldehído 3-fosfato a 1,3-bisfosfoglicerato

  3. Fosforilación de 1,3-bisfosfoglicerato a 3-fosfoglicerato

  4. Isomerización de 3-fosfoglicerato a 2-fosfoglicerato

  5. Deshidratación de 2-fosfoglicerato a fosfoenolpiruvato

  6. Fosforilación de fosfoenolpiruvato a piruvato
• 3 reacciones de la glucolisis son prácticamente irreversibles (1, 3, 10) y 7 son prácticamente reversibles
• Transformación de piruvato en fosfoenolpiruvato

  1. Piruvato se transforma en oxalacetato mediante reacción de carboxilación catalizada por piruvato carboxilasa

  2. Oxalacetato se transforma en malato mediante reacción catalizada por malato deshidrogenasa mitocondrial

  3. Malato sale de la mitocondria y se transforma en oxalacetato en el citosol mediante reacción catalizada por malato deshidrogenasa citosólica

  4. Oxalacetato se transforma en fosfoenolpiruvato mediante reacción de descarboxilación catalizada por fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK)
• Transformación de fructosa 1,6-bisfosfato en fructosa 6-fosfato

  Fructosa 1,6-bisfosfatasa cataliza desfosforilación del carbono 1 de fructosa 1,6-bisfosfato, transformándola en fructosa 6-fosfato
• Transformación de glucosa 6-fosfato en glucosa

  Glucosa 6-fosfatasa cataliza desfosforilación del carbono 6 de glucosa 6-fosfato, transformándola en glucosa
• Gluconeogénesis a partir de lactato


  1. Lactato entra en torrente sanguíneo, pasa al hígado donde se convierte en piruvato por acción de lactato deshidrogenasa

  2. Piruvato puede ser sustrato para gluconeogénesis

  3. Glucosa producida por hígado entra en torrente sanguíneo y es distribuida a tejidos periféricos
• Gluconeogénesis a partir de aminoácidos

  1. Esqueleto carbonado de aminoácidos se cataboliza hasta piruvato o intermediarios ciclo ácido cítrico

  2. Piruvato formado acepta grupo amino de α-aminoácido como glutamato, formando alanina por transaminación

  3. Alanina viaja al hígado, donde sufre transaminación con glutamato para volver a formar piruvato para gluconeogénesis

  4. Liberación de glucosa desde hígado completa ciclo similar a ciclo de Cori, denominado ciclo de la glucosa-alanina
• Gluconeogénesis a partir de glicerol

  1. Catabolismo de triacilglicéridos produce glicerol y acetil-CoA

  2. Glicerol se fosforila a glicerol 3-fosfato, catalizado por glicerol quinasa

  3. Glicerol 3-fosfato se oxida a dihidroxiacetona fosfato, catalizado por glicerol 3-fosfato deshidrogenasa
• Gluconeogénesis a partir de propionato

  1. Propionato se convierte en propionil-CoA, reacción catalizada por acil-CoA sintetasa

  2. Propionil-CoA se transforma en D-metilmalonil-CoA, reacción catalizada por propionil-CoA carboxilasa

  3. D-metilmalonil-CoA se transforma en L-metilmalonil-CoA, reacción catalizada por metilmalonil-CoA racemasa

  4. L-metilmalonil-CoA se transforma en succinil-CoA, reacción catalizada por metil-malonil-CoA isomerasa

  5. Succinil-CoA es intermediario ciclo ácidos tricarboxílicos que puede metabolizarse hasta oxalacetato
• Regulación de glucolisis y gluconeogénesis

  • Regulación alostérica
  • Presencia de isoenzimas distintos en diferentes tejidos
  • Regulación por fosforilación-desfosforilación
  • Regulación hormonal
• Glucolisis


  • Estará activada cuando haga falta energía dentro de la célula (baja ATP, alta ADP, alta AMP, baja equivalentes de reducción)
  • Estará inhibida cuando exista altos niveles de energía en la célula (alta ATP y alta equivalentes de reducción) o disponibilidad de otros combustibles celulares
• Puntos de regulación


  • Transporte de glucosa al interior de la célula
  • Regulación a nivel de la hexoquinasa (glucoquinasa)/ glucosa 6-fosfatasa
  • Regulación a nivel de la fosfofructoquinasa-1/fructosa 1,6-bisfosfatasa-1
  • Regulación a nivel de la piruvato quinasa y piruvato carboxilasa/PEPCK
• Transporte de glucosa al interior de la célula

  Mecanismo de transporte pasivo mediado por receptor, sin gasto de ATP, a favor de gradiente de concentración
• Transportadores de glucosa


  • GLUT-1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7
  • SGLT-1 (transportador unidireccional dependiente de sodio)
• GLUT-2


  Presente en hígado y células páncreas que segregan insulina, tiene alta capacidad y Km alta por glucosa, impide saturación aunque concentración glucosa alta, permite salida de glucosa desde células a sangre
• GLUT-4


  Presente en corazón, músculo esquelético y tejido adiposo, sensible a insulina, unión de insulina induce externalización de GLUT-4 a membranas, aumenta captación celular de glucosa
• GLUT-1


  Transportador de glucosa presente en tejidos que usan la glucosa como única fuente de energía o sustrato metabólico, con baja Km que permite transportar eficazmente la glucosa al interior del tejido aunque su concentración en sangre sea baja o moderada. Presente en neuronas y glía.
• GLUT-3


  Transportador de glucosa presente en tejidos que usan la glucosa como única fuente de energía o sustrato metabólico, con baja Km que permite transportar eficazmente la glucosa al interior del tejido aunque su concentración en sangre sea baja o moderada. Presente en neuronas y glía.
• GLUT-4


  Transportador de glucosa presente en corazón, músculo esquelético y tejido adiposo, sensible a la insulina. La unión de insulina a sus receptores induce la externalización de GLUT-4 a las membranas de las células, aumentando la captación celular de glucosa en ambos tejidos.
• SGLT-1


  Transportador de glucosa presente en células intestinales y renales.
• Hexoquinasa (HK)


  Isoenzima I presente en músculo, con cinética hiperbólica y alta afinidad por la glucosa. Inhibida alostéricamente por glucosa 6-fosfato a altas concentraciones.
• Glucoquinasa (GK)


  Isoenzima IV presente en hígado, con cinética sigmoidea y menor afinidad por la glucosa. No es inhibida por glucosa 6-fosfato, sino por fosfatos de fructosa, permitiendo la síntesis de glucógeno.