BB WC08 Voorbereiding

• Farmaca met remmende invloed op de stollingscascade

  • Beïnvloeden bloedstolling, thrombocytenaggregatie of afbraak van fibrine
  • Ongewenste coagulatie, thrombo-embolieën, thromboflebitis
  • Rattengif
• Coumarine derivaten

  • Remmen van Vitamine K Epoxide Reductase, warfarine is de belangrijkste
  • Warfarine wordt in de darm vrijwel geheel opgenomen
  • Het wordt vervolgens in de lever gemetaboliseerd en heeft een zeer variabele eliminatiehalfwaardetijd
  • Veilig toedienen bij dieren gecompliceerd
  • Gebruikt in rodenticiden
  • Antidoot is vitamine K

  
• Aspirine

  • Remmen van de thrombocyten aggregatie
  • Is een NSAID dat irreversibel aan COX-1 bindt
  • Gevolg is dat er minder thromboxane A2 wordt gevormd door thrombocyten
  • Effect zolang de thrombocyt leeft
  • Aspirine wordt bijna niet meer gebruikt vanwege de sterke bijwerkingen gerelateerd aan het remmen van COX-1
  • Kan goed oraal worden toegediend
• Clopidogrel

  • Remmen van thrombocytenaggregatie
  • Prodrug die wordt omgezet in thiolderivaat
  • Bindt aan thrombocytenreceptoren--> remt de activatie van ADP en andere plaatjesagonisten
• Middelen die de fibrinolyse bevorderen

  • Streptokinase activeert plasminogeen
  • Door aanmaak AL pas na 1 jaar weer opnieuw te gebruiken
  • Recombinant tissue plasminogen activators hebben meer effect op fibrinegebonden plasminogeen dan op plasma-plasminogeen
  • Veterinair nog geen resultaten die beter zijn dan andere therapieën

  
• Etamsylaat

  • Is een hemostaticum door de werking van prostacycline-synthase te remmen en P-selectine te activeren
  • Prostacycline remt de thrombocytenaggregatie en induceert vasodilatie en verhoogde capillaire permeabiliteit
  • P-selectine bevordert de interactie tussen bloedplaatjes, leukocyten en endotheel
  • Bevordering primaire hemostase
  • Intraveneuze of intramusculaire toediening

  
• Cytostatica

  • Sneldelende cellen in apoptose laten gaan
  • Gebruikt bij maligne tumoren en moeilijk te behandelen chronische ontstekingsprocessen
  • Bijwerking: immunnosuppressie, haaruitval, mucositis en diffuse schade organen
• Indicatiegebieden en toepassingsmogelijkheden van glucocorticosteroiden

  • Remming transcriptie van cyclo- oxigenases (COX-2 maar ook COX-1)
  • Remmen de vorming van pro-inflammatoire cytokinen en adhesie factoren door remming van de transcriptie van de betrokken genen
  • Reduceren de concentratie van complementfactoren in het plasma
  • Remmen de vorming van NO door remming van de transcriptie van het iNOS
  • Verminderen de histamine vrijzetting uit mestcellen
  • Immunosuppressieve werking door o.a. de celmigratie en fagocytaire activiteit van leukocyten en monocyten te remmen
  • Lymfocyten worden in activiteit en proliferatie geremd

  
• Klinische toepassingen van glucocorticosteroïden

  • Anti-inflammatoire/ immuunsuppressieve therapie: acute of chronische ontstekingsreacties, shock, allergische reacties, auto-immuunziekten
  • Stofwisselingsziekten: ketose/ acetonemie (herkauwers post partum), hypercalcemie
  • Partusinductie: herkauwers
  • Neoplastische ziekten: lymfoom, acute lymfatische leukemie, lymfosarcoom
  • Insufficiëntie bijnierschors: suppletie therapie bij Addison

  
• Farmacokinetische eigenschappen van glucocorticosteroïden

  • Systemisch (PO, IV of IM) of lokaal
  • Liefst lokaal om bijwerkingen te beperken
  • Glucocorticosteroïden worden aan corticoid-binding globulin gebonden
  • Inactivatie door biotransformatie en renale en billaire klaring

  
• Risico's en bijwerkingen van glucocorticosteroïden

  • Voornamelijk ten gevolge van werking op glucose- en eiwitmetabolisme (glucocorticoïde werking) en effecten op water en elektrolytenbalans (mineralocorticoïde werking)
  • Vermindering immuunrespons, vermindering van wondgenezing, osteoporose en vermindering van botbreuken, bevordering gluconeogenese en eiwit-katabole werking, lipolyse en redistributie van vet, remming endogene corticosteroïdsynthese
  • Syndroom van Cushing
• NSAIDs (Non steroidal anti-inflammatory drugs)

  • Anti-inflammatoir, antipyretisch (koortsverlagens) en analgetisch (pijnstillend)
  • Doelstructuur: cyclo-oxigenase (COX)
  • Antipyretische werking berust op remming van PGE2 productie
  • Ontstekingsremmende werking: prostaglandines geven aanleiding tot vasodilatatie en verhoogde vaatwandpermeabiliteit (roodheid, warmte, zwelling)
  • Door remming van COX wordt arachidonzuurcascade onderbroken
  • Dit voorkomt de biosynthese van prostaglandinen en andere autocoïden
  • Pijnstillende werking: prostaglandines verlagen prikkeldrempel van nocireceptoren voor bradykinine
  • Het remmen van prostaglandine zorgt er er minder pijnprikkels worden waargenomen
  • Paracetemol valt niet onder NSAIDs, remt alleen COX-enzymen in het CZS
  • Bij accumilatie, toxiciteit in lever en erytrocyten

  
• COX-1

  • Constitutieve vorm
  • Functies: Maagslijmvlies beschermen (regulatie maagzuur, mucus en doorbloeding)
  • Remmen thromboxane productie
  • Doorbloeding nier (onderzoek toont aan dat COX-2 groter rol heeft)

  
• COX-2

  Induceerbare vormen door het vrijkomen van cytokinen, GFen, endotoxinen en andere pro-inflammatoire mediatoren

  
• Soorten NSAIDs

  • Voornamelijk COX-1: aspirine (acetylsalicylzuur)
  • Niet-selectieve remmers: ketoprofen, flunixine, fenylbutazon, ibuprofen
  • Matig selectieve remmers van COX-2: carprofen, vedaprofen
  • Voornamelijke remming van COX-2: meloxicam
  • Superselectieve remming van COX-2: firocoxib, mavacoxib, robenacoxib

  
• COX-2 remmers geven minder bijwerkingen dan COX-1
• Indicatiegebieden en toepassingsmogelijkheden van NSAIDs

  • Ontstekingsreacties
  • Pijnlijke aandoeningen van het bewegingsstelsel
  • Andere aandoeningen die met pijn gepaard gaan (bv. koliek)

  
• Farmacokinetische eigenschappen van NSAIDs

  • Alle NSAIDs, behalve de -coxibs, zijn zure verbindingen
  • Dus ze worden goed opgenomen in de maag-->goede orale biologische beschikbaarheid
  • Bij ontstekingen is de pH verlaagd: voordelig voor NSAIDS
  • Net zoals bij de glucocorticosteroïden worden ze gebonden aan plasma-eiwit

  
• Risico's en bijwerkingen van NSAIDs

  • Maagdarm-ulcera
  • Papillaire necrose
  • Prostaglandine F2alfa afhankelijke uterusmotiliteit. Bij dieren nauwelijks gezien

  
• Werkingsmechanisme glucocorticosteroiden m.b.t. transcriptiefactoeren

  Ze binden aan specifieke cytoplasmatische receptoren (GRα en GRβ). Dit complex bindt aan specifieke steroid-responsieve elementen van het DNA. NFκB wordt geremd (door inductie van IκBα, de inhibitiefactor van NFκB) en AP-1. Deze transcriptiefactoren zijn verantwoordelijk voor de synthese van het cyclo-oxigenase (COX), het sleutelenzym in de prostaglandinevorming, en de transcriptie van het iNOS, het enzym dat de vorming van NO katalyseert.
• Werkingsmechanismen glucocorticosteroiden m.b.t. PLA2

  De synthese van annexine-1 (vroeger als lipocortine-1 aangeduid) gestimuleerd. Annexine-1 remt het fosfolipase A2, het enzym dat de vrijzetting van het arachidonzuur uit de celmembraan katalyseert (en de productie van de ontstekingsmediator PAF). Dit resulteert in minder substraat voor de enzymen cyclo-oxigenase (COX) en lipoxygenase (LOX) en zo in een verlaagde productie van zowel prostaglandines als leukotriënen