Toxicologie

• Toxicologie


  De studie van de giftige effecten van chemische stoffen op levende organismen
• Drie fasen in de toxicologie

  • Expositiefase
  • Toxico-kinetische fase
  • Toxico-dynamische fase
• Soorten blootstelling in de expositiefase

  • Acute intoxicatie
  • Subacute intoxicatie
  • Chronische intoxicatie
  • Laattijdige effecten
• Acute intoxicatie


  1 x blootstelling in korte tijd (overdosis heroïne)
• Subacute intoxicatie


  • Herhaalde inname van niet-toxische dosis
  • Concentratietoename over tijd => toxisch effect
  • Irreversibele effecten door herhaalde inname (salicylaten)
• Chronische intoxicatie


  Langdurige blootstelling (Pb & Cd intoxicaties)
• Laattijdige effecten


  • Belangrijkste intoxicaties
  • Oorzaak en gevolgen moeilijk te achterhalen
  • Immunologische, carcinogene, neurologische problemen
  • Vb. dioxines, PFOS
• Determinanten in de expositie

  • Toedieningsvorm
  • Farmaceutische & biologische beschikbaarheid
• Toedieningsvorm


  • Opgeloste vorm is beschikbaar voor resorptie
  • Wijze van inname (oraal, rectaal, parenteraal)
• Bloedconcentratie actieve stof in functie van de tijd is afhankelijk van snelheid van vrijzetten
• Externe factoren

  • Voedsel inname
  • Verminderde resorptie
  • Langere tijd in de maag => afbraak zuurgevoelige geneesmiddelen => ↓resorptie
  • Vertraagde resorptie: zelfde totale hoeveelheid maar tragere resorptie => ↓ maximale plasmaspiegel
  • Deeltjesgrootte
  • Lipofiele stoffen via de huid
  • Olie/water <=> water/olie
  • Vochtigheidsgraad
  • Omgevingstemperatuur
• Toxico-kinetische fase (ADME)


  • Opname
  • Distributie
  • Eliminatie
  • Detoxificatie
• Toxico-kinetische fase


  • Opname van xenobiotica
  • Distributie van xenobiotica
  • Eliminatie van xenobiotica
  • Detoxificatie van xenobiotica
• Cel membranen


  • Biologische membranen
  • 20% bimoleculaire fosfolipiden laag => Discontinue met poriën
  • 80% eiwitten
  • Perifere proteïnen
  • Integrale proteïnen
  • Selectief permeabel
• Wegen van opname xenobiotica over het celmembraan

  • Passieve diffusie
  • "Filtratie" via poriën
  • Actief transport
  • Gefaciliteerde diffusie
  • Fago/pinocytose
• Voorwaarden Passieve diffusie

  3 voorwaarden: Concentratiegradiënt over het membraan, Vet oplosbaar xenobioticum, Niet-geïoniseerde substantie
• Diffusiewet van Fick


  • dX/dt = hoeveelheid diffunderend product/tijdseenheid
  • k = diffussieconstante
  • P = verdelingscoëficient
  • O = oppervlakte diffusiemembraan
  • d = dikte diffusiemembraan
  • (X1 - X2) = concentratiegradiënt
  • X1 = concentratie van het uitwendig compartiment
  • X2 = concentratie van het inwendig compartiment
  • dX/dt = k P (O/d) (X1 - X2)
• Passieve diffusie


  • Diffusiewet van Fick: dX/dt = k'(X1 - X2)
  • Vdiff = k'(X1 - X2)
• • Vdiff is recht evenredig is met het concentratie verschil aan beide zijden van het membraan
  • X1 >> X2 => Vdiff vooral bepaald door uitwendige concentratie van de actieve stof
• Lipoïd/water verdelingscoëfficiënt P


  • P = [SV]/[SW]
  • ↑ P & ↓ P => weinig of niet geresorbeerd
  • Middelmatig hydrofiele moleculen dringen gemakkelijkst door de membraan
• Barbituraten


  • Barbital
  • Secobarbital
• Passieve diffusie


  • Enkel in niet geïoniseerde vorm
  • pH uitwendig milieu is belangrijk voor zuren en basen
  • Veel geneesmiddelen zijn zwakke zuren of basen
• Henderson-Hasselbach


  • Zuren: pKa = pH + log [niet geïoniseerd zuur] / [geïoniseerd zuur]
  • Basen: pKa = pH + log [geïoniseerd zuur] / [niet geïoniseerd zuur]
  • Maaginhoud: pH ≈ 1
  • Bloed: pH ≈ 7.4
  • Darminhoud: pH ≈ 6.3
• "Filtratie" via poriën


  • Passage kleine, polaire & wateroplosbare xenobiotica
  • Concentratie gradiënt
  • Ionen: + elektrische gradiënt
  • Membraan-toxicologie => neurologische aandoeningen bij intoxicatie door zware metalen
• Actief transport


  • Membraan-carrier
  • Metabole energie
  • Metabole vergiften inhiberen actief transport
  • Hoge concentraties substraat => verzadiging proces
• Actief transport


  • Aantal moleculen/tijdseenheid is afhankelijk van de capaciteit van het transportsysteem
  • Selectiviteit transportsysteem => competitie tussen stoffen
  • Verhoging van concentratie substraat => verzadiging systeem => vertraging transportsnelheid
• Gefaciliteerde diffusie


  3 voorwaarden: Specifieke membraan-carrier, Concentratie-gradiënt over de membraan, Verzadiging bij hoge substraat concentraties
• Fago/pinocytose


  • Transport onoplosbare substantie of vloeistof
  • Asbest => carcinogeen
• Opname via de orale weg

  • Voeding
  • Overdosering geneesmiddelen
  • Accidentele inname chemicaliën
  • Bestrijdingsmiddelen
  • Reinigingsproducten
• Opname via de orale weg


  • Over volledige maag-darm-stelsel
  • Via mond en tongslijmvliezen
  • Belangrijk verschillen in effectieve oppervlakte en pH van oplossingen
• Opname via de orale weg

  • Barbituraten (zwakke zuren): Geen opname in de mond (↑pH), Opname maag en duodenum (↓ pH)
  • Neutrale producten: Opname in maag en darm, Opname afhankelijk vetoplosbaarheid
• Opname via de huid


  • Constante blootstelling xenobiotica (gas, solvent)
  • Groot lichaamsoppervlak voor resorptie
  • Weinig toegankelijk owv samenstelling huid => passage meerder lagen ⬄ longen, maag-darm (1 barrière)
• Huid


  • Epidermis
  • Dermis of cutis
  • Hypodermis of subcutis
• Opname via de huid

  • Polaire stoffen enkel bij sterk gehydrateerde hoornlaag (passieve diffusie)
  • Lipofiele stoffen via lipide matrix celmembranen (passieve diffusie)
  • M.G. < 1000
  • Na passage dermis kunnen xenobiotica via interstitieel t
• Chemicaliën die via de huid kunnen worden opgenomen


  • Bestrijdingsmiddelen
  • Reinigingsproducten
• Opname


  • Over het volledige maag-darm-stelsel
  • Via mond en tongslijmvliezen
• Opname via chemicaliën


  • Belangrijke verschillen in effectieve oppervlakte en pH van oplossingen
• Voorbeelden


  • Barbituraten (zwakke zuren)
  • Neutrale producten

  
• Barbituraten (zwakke zuren)


  • Geen opname in de mond (↑pH)
  • Opname maag en duodenum (↓ pH)
• Neutrale producten


  • Opname in maag en darm
  • Opname afhankelijk vetoplosbaarheid