Farmaco

• Farmacologia


  Meccanismi alla base dei farmaci, divisa in Farmacodinamica e Farmacocinetica
• Farmacodinamica


  Meccanismi d'azione dei farmaci ed effetti su organismi viventi
• Farmacocinetica


  Proprietà che l'organismo mette in atto quando entra in contatto con un farmaco, studiata dal punto di vista quantitativo e qualitativo
• ADME


  Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione
• CSS


  Concentrazione allo stadio stazionario, concentrazione che si cerca di tenere nel plasma
• Tutti i farmaci sono potenzialmente tossici se assunti a un dosaggio superiore o molto superiore a quello consigliato
• I farmaci oggi sono costruiti ad hoc, sono ottimizzati e non sono più scoperti come un tempo. Derivano da library screening, cioè analisi che ricercano tra milioni di sostanze chimiche
• Drugability


  Facilità con cui la funzione di un bersaglio può essere modificata nel modo desiderato da una piccola molecola organica
• Metodi per studiare i farmaci

  • NMR
  • Cristallografia a raggi X
  • CryoEM (microscopia elettronica)
• Sviluppo del farmaco


  1. Fase preclinica

  2. Fase clinica (Prima fase, Seconda fase, Terza fase)

  3. Dossier mandato all'FDA o all'EMA

  4. Quarta fase

  
• Modifiche alle molecole


  Modificate direttamente: aggiunta gruppi funzionali, PEGilazione, sostituzione aa<|>Modificate da ambiente: pH, clearance
• Verso terapia personalizzata: caratteristiche genetiche, cliniche e comportamentali del paziente
• Farmacocinetica


  Branca della farmacologia che studia i movimenti dei farmaci nei vari compartimenti dell'organismo, ossia la velocità di modificazione della concentrazione dei farmaci. Permette di definire la posologia

  
• Compartimento centrale


  Compartimento bidirezionale che il farmaco deve raggiungere
• Volume di distribuzione (V. apparente di distribuzione)


  Volume ipotetico in cui il farmaco sarebbe distribuito con una concentrazione uguale a quella misurata nel plasma

  
• Maggiore V


  Maggiore tendenza a penetrare nei tessuti, minore tendenza a rimanere in circolo
• Altri compartimenti


  • Compartimento sito di azione terapeutica
  • Compartimento sede di effetti tossici del farmaco
  • Compartimento di biotrasformazione
  • Compartimento di escrezione
• Modello monocompartimentale


  1. Somministrazione istantanea

  2. Contemporanea eliminazione

  3. V di escrezione = -KC
• Modello bicompartimentale


  1. Compartimento S → vie attraverso cui può essere somministrato

  2. Compartimento C → dove farmaco si reca per agire a livello sistemico

  3. Movimento secondo gradiente di concentrazione

  4. Farmaco viene eliminato da compartimento C
• Modello tricompartimentale


  1. Compartimento P = insieme dei tessuti

  2. S → C → P

  3. Per ogni spostamento esiste una K differente
• Vie di somministrazione


  • Vie enterali (orale, sublinguale, rettale)
  • Vie parenterali (endovenosa, endoarteriosa, intramuscolare, cutanea, d'organo, inalatoria, intracavitaria, transcutanea)
  • Vie topiche (occhio, membrane mucose)
• Assorbimento


  Insieme dei processi attivi e passivi che consentono il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al compartimento centrale
• Distribuzione


  Trasferimento reversibile del farmaco dal compartimento centrale ai compartimenti periferici
• Curva concentrazione-tempo


  Variazioni temporali del farmaco nel compartimento centrale

  
• AUC


  Stima la biodisponibilità del farmaco (non tutta la dose arriva al compartimento centrale)

  
• Biodisponibilità


  Rapporto tra AUC dopo somministrazione per la via di interesse e l'AUC dopo somministrazione endovenosa (= assorbimento completo)

  
• Meccanismi di trasporto dei farmaci

  • Diffusione passiva semplice
  • Endocitosi mediata da recettore
  • Diffusione facilitata
  • Trasporto attivo contro gradiente di concentrazione
• Metabolismo dei farmaci


  Farmaco: lipofilo (per essere assorbito) → idrofilo (per essere eliminato dal rene)
• Endocitosi mediata da recettori

  1. Cettosomi per permettere invaginazione della membrana e internalizzazione della molecola

  2. Recettori vengono reclutati da adaptina (che richiama la clatrina)

  3. Dinamina = sistema enzimatico con funzione di ATPasi, scinde il plasmalemma dalla vescicola (recettosoma) che si è appena formata → recttosoma entra nella cellula e farmaco viene liberato
• Diffusione facilitata


  Usa proteine carrier
• Diffusione facilitata


  Complesso carrier-farmaco che maschera carica del farmaco che diventa neutro→ entra nel citoplasma secondo gradiente di concentrazinoe → liberato ed essendo carico non può uscire dalla cellula
• Trasporto attivo contro gradiente di concentrazione

  1. Sono pompe, scambiatori unidirezionali contro gradiente elettrochimico

  2. Necessario ATP

  3. Trasporto saturabile: entità massima determinata dalla densità del trasportatore sulla membrana e dal turnover rate (numero massimo di cicli per molecola per secondo)

  
• Metabolismo dei farmaci


  Farmaco: lipofilo (per essere assorbito) → idrofilo (per essere eiminato dal rene)<|>Metabolismo può formare metaboliti<|>Profarmaci = farmaci di per sé non attivi → lo diventano in seguito a biotrasformazione
• Metabolismo


  1. Fase 1 = funzionalizzazione → inserire o mettere in evidenza gruppi di legame per le reazioni di coniugazione per formare la specie idrofila (quindi reazioni di trasformazione chimica del farmaco)

  2. Fase 2 = coniugazione (glucuroconiugazione, solfatazine, metilazione…) → principlamente ad opera della famiglia dei citocromi P450
• Isoforme di citocromo P450

  • CYP3A4
  • CYP2D6
  • CYP2C9
  • CYP1A2
  • CYP2E1
• Metabolizzatori ultrarapidi e ultralenti

  Dovuti a isoforme di citocromo P450
• Effetto inibitorio


  Quando due faramaci sono substrati della stessa isoforma di citocromo P450 (minore affinità = metabolizzato in un tempo più lungo)
• Effetto induttivo


  Aumento della concentrazione e dell'attività dei citocromi<|>Effetto si manifesta più lentamente rispetto a inibizione<|>Cellule hanno recettore Ah (Aryl hydrocarbon) capace di legare xenobiotici, tra cui i farmaci → se arriva un farmaco lipofilo vi si lega → Ah si stacca dalla proteina → penetra nel nucleo e diventa complesso di trascrizione per i geni che codificano per gli enzimi del citocromo P450
• Principali vie di escrezione dei farmaci

  • Renale (urina)
  • Gastrointestinale (feci)

  
• Vie secondarie di escrezione dei farmaci

  • Respiratoria
  • Sudore
  • Latte
  • Saliva
  • Lacrime
  • Muco