18. Cicle cel·lular

• El cicle cel·lular està format per: Interfase (G1, S, G2) i la fase M
• INTERFASE: La cèl·lula es nudreix i s'inicia la DUPLICACIÓ del material genètic -> traducció i transcripció del DNA.

  • G1: (2h-dies). La c. s'ha nodrit, va creixent i passa pel punt de control G0. Quan rep els estímuls determinants (endògens i exògens) passa a la seguent fase.
  • S (10h-12h). S'inicia la REPLICACIÓ DEL DNA, la síntesi d'histones, duplicació de centrosomes... continua fins aribar a G2.
  • G2 (3h-4h). S'acaba de produir la síntesi del DNA i s'inicia lleument la condensació dels cromosomes.
• La progressió del cicle cel·lular en c. diferenciades es pot produir:

  • CONSTANTMENT: En c. epitelials, moll d'ossos...
  • ESPORÀDICAMENT: En c. com els hepatòcits
  • MAI: En neurones, múscul esquelètic...

  Algunes c. tenen durades diferents en el seu cicle: Els embrions es divideixen molt ràpid perquè directament es salten la G1 i la

  G2. Es troben en fase S (replicació) i fase M (divisió) tota l’estona.
• SISTEMA DE CONTROL DEL CICLE CEL·LULAR 1/2: Hi ha 3 moments on es fa un "control" abans de passar a la seguent fase:

  (1) G1 CHECK POINT: Es miren tant els estímuls INTERNS (que el DNA no està danyat) com els EXTERNS (que les condicions ext. cel·lulars són favorables)

  (2) G2 CHECK POINT: Es miren només els estímuls INTERNS.

  • Mirar si el DNA està danyat
  • Mirar que tot el DNA està replicat (es miren els fosfats de la cadena)

  ✓ Si tot està correcta és fa l’assemblatge del fust mitòtic i inici fase M
• SISTEMA DE CONTROL DEL CICLE CEL·LULAR 2/2:

  (3) METAFASE CHECK POINT: Abans de la segregació (citosinesi), es miren estímuls INTERNS.

  • Que TOTS els cromosomes estan UNITS AL FUS MITÒTIC.

  Si tot està correcte s'inicia la segregació

  DISPOSITIU BIOQUÍMIC: Són aquells estímuls que la cèl·lula és capaç d'interpretar.

  • Condicions intracel·lulars: Fases completes, lesions del DNA, acabar reparacions....
  • Condicions extracel·lular: Mitògens, nutrients, espai.
• COMPONENTS DEL SISTEMA DE CONTROL DEL CICLE CEL·LULAR

  COMPLEX CICLINA-CDK:

  • QUINASES DEPENDENTS DE CICLINA (CDK): Són quinases que fosforilen Ser/Thr. Són CONSTITUTIVES (presents en TOT el cicle c) i tenen activitat CÍCLICA
  • CICLINES: Activen a les CDK. Concentració VARIABLE, no sempre hi són. La seva síntesi/degradació depèn d'ubiquitines.
• REGULACIÓ DE L'ACTIVITAT CICLINA-CDK

  Es requereix altres proteines que ajuden al funcionament del complex ciclina-CDK:

  CAK: Tot i unir-se a CDK a la ciclina pel punt d'unió exposat, CAK fa que el complex estigui activat.

  Wee1: Actua com INHIBIDOR afegint un nou FÒSFOR

  Cdc25: Elimina el FÒSFOR de Wee1 per poder donar lloc a un feedback positiu: Estimula Cdc25 i inhibir Wee1.

  CKIs: Actua com a segrestadora

  E3-UBIQUITINA LLIGASA: Enzim de reconeixement del substrat. Poliubiquitinitzen les ciclines.
• PROTEINES QUE PARTICIPEN EN EL PUNT DE CONTROL DE G1 1/2:

  Els mitògens promouen la producció de ciclines que estimulen la divisió cel·lular: Les cèl·lules mamífers es multiplicaran NOMÉS si són ESTIMULADES per senyals extracel·lulars: MITÒGENS: actua com a senyal, activant la MAP kinasa que produeix resposta a nivell d'expressió gènica, activant MYC. MYC actua ESTIMULANT gens que PROMOUEN el CREIXEMENT cel·lular.
• PROTEINES QUE PARTICIPEN EN EL PUNT DE CONTROL DE G1 2/2:

  Les REGIONS ORC, indiquen el PUNT D'INICI de la REPLICACIÓ, perque l'helicasa s'hi adhereixi i trenqui l'estructura hèlix.

  El grup fosfat ens indica que s’ha produït la replicació, no s’elimina fins al final de la fase M.
• MALALTIES RELACIONADES AMB EL PUNT DE CONTROL G1:

  RETINOBLASTOMA O CÀNCER DE RETINA:

  • HEREDITARI: només requereix la mutació esporàdica de la copia sana) → sovint es veuen afectats els 2 ulls i altres teixits.
  • NO HEREDITARI: requereix la mutació espontània dels 2 al·lels sans -> en general només es veu afectat 1 ull.

  EFECTES: Ceguesa, disseminació nervi òptic (cervell), pulmons i ossos.
• PRESÈNCIA DE LESIONS AL DNA 1/3

  El DNA pot patir 2 tipus de lesions greus:

  (a) TRENCAMENT SIMPLE D'UNA CADENA -> Ho repara ATR -> activa Chk1

  (b) TRENCAMENT DOBLE CADENA -> Ho repara ATM -> Activa Chk2
• PRESÈNCIA DE LESIONS AL DNA 2/3

  COM FUNCIONA LA VIA DE Chk-cdc25?

  1. A l'activar-se Chk1 o Cjk2 es produeix fosforilació i poliubiquitinització de Cdc24. (sense cdc25 no es pot treure el fòsfor inhibidor de Wee1
  2. Sense activació de G1/S ni S-Cdk -> aturada del cicle a fase G1
• PRESÈNCIA DE LESIONS AL DNA 3/3

  COM FUNCIONA LA VIA p53-p21?

  p53: Proteïna de vida MOLT CURTA, supressora de tumors. Al poc de ser sintetitzada, si no te cap funció es degrada per unió amb Ubiqüitina.

  1) Chk1-Chk2 permet fosforil·lar p54 (proteïna supressora de tumors)

  2) Mdm2 (ubiqüitina ligasa) no la pot reconèixer

  3) P53, al ser un factor de transcripció, el fet de no ser degradat permet que actui dins del nucli en la EXPRESSIÓ de gens que afavoreixen la reparació de lesions del DNA. -> La cèl·lula acaba donant lloc a la mort cel·lular.
• MALALTIA RELACIONADA AMB ATM

  ATÀXIA TELANGIECTÀSIA (autosòmica recessiva)

  • ATM no es sintetitza i provoca INCAPACITAT de reconeixer errors en el DNA ni reparar.
  • Molt sensibles a radiacions (doncs no poden reparar)
  • Augment del desenvolupament de càncer + mort adolescència
  • Afectació neuronal
• ENTRADA A LA MITOSI: PUNT DE CONTROL G2

  Passat G1 i fase S tornem a tenir un punt de control a G2, on es mira:

  1. Que tot el DNA estigui replicat
  2. Que el DNA no estigui malmès.

  La proteina que trobem és ciclina quinasa B (MBF).

  • MPF són la seva unió de Quinasa + Ciclina B i són pròpies de la Fase M

  Les MPF necessiten ATP i tenen 4 funcions principals:

  1. TRENCAMENT ENVOLCALL NUCLEAR: Fosforil·la les làmines de la làmina nuclear → Pèrdua de l’adhesió
  2. FRAGMENTACIÓ A.G i R.E
  3. FORMACIÓ FUS MITÒTIC: Fosforil·lació de les MAPS (proteïnes associades a microtúbuls)
  4. CONDENSACIÓ DE LA CROMATINA
• QUÈ PASSA SI HI HA PRESÈNCIA DE DNA LESIONAT O NO REPLICAT ABANS DE FASE M?

  En aquests cassos succeeix igual que en fase G1 → via de p53-p21 o Chk-Cdc25.
• SORTIDA DE LA MITOSI: PUNTS DE CONTROL M abans de la segregació 1/2

  SEPARACIÓ DE CROMÀTIDES:

  1. SEMPRE que scc1 estigui fosforil·lat mantindrà l’estructura d’unió entre cromàtides
  2. Cdc20 s’uneix a APC → Fosforil·la i passa a tenir com a diana la SECURIN. Securin: Segresta la SEPARASA. Separasa: SEPARA les cromàtides
  3. APC s’uneix a SECURIN → Provoca la seva poliubiquitinització + degradació
  4. Securin es separa de SEPARASA → Separasa queda lliure i elimina el fòsfor de Scc1
  5. Es produeix la segregació de cromosomes
• SORTIDA DE LA MITOSI: PUNTS DE CONTROL M abans de la segregació 2/2

  COM S'ATURA EL MECANISME MITÒTIC?

  1. En aquest cas cal que s’activi APC però NO per Cdc20 → ACTIVADA PER CDH1
  2. Cdc14 s’activa al FINAL de l’anafase i activa a Cdh1
  3. Cdh1 s’uneix a APC → Canvia la seva proteïna diana → Marca a les M-cicilna
  4. Poliubiquitinització + degradació en N-terminal
  5. Les Cdk són quinases que depenen de les ciclines → Deixa de fosforil·lar

  ~ A la vegada, les fosfatases (eliminen fosfats) tmb són constitutives

  ~ Reverteixen els efectes de les MPF