Pharmakologie I

• Arzneistoff = Wirkstoff zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Erkrankung dient
• Pharmakon = biologisch wirksame Substanz
• unspezifisch = keine Interaktion mit biologischen Strukturen, Wirkung nur bei hoher Konzentration
• spezifisch = Interaktion mit biologischen Strukturen, Wirkung bereits bei niedriger Konzentration
• Invasion = Liberation, Absorption, Distribution / Elimination = Metabolismus, Exkretion
• Liberation beschreibt die Freisetzung des Arzneistoffes aus der Darreichungsform (vgl. Tabletten, Kapseln, etc.)
• Liberation: Ethanol liegt bereits gelöst vor, Morphin hat unterschiedliche Applikationswege und Darreichungsformen, welche die Liberationsgeschwindigkeit beeinflussen
• Absorption beschreibt die Aufnahme des Arzneistoffes in den systemischen Blutkreislauf
• Bioverfügbarkeit beschreibt in welcher Geschwindigkeit und Konzentration ein Pharmakon unverändert in der Zirkulation vorhanden ist (Angabe in Prozent der Ausgangskonzentration)
• Die Bioverfügbarkeit F ist von dem First-Pass-Effekt und der Fähigkeit zur Passage von Membranen abhängig
• First-Pass-Effekt = oral verabreichte Pharmaka sind beim Durchtritt der Leber einer ersten Verstoffwechselung unterworfen, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit führen kann
• bei Morphin orale F = 20-30% / CAVE: bei Lebererkrankungen oder alten Menschen ist F erhöht daher ist auch eine Dosisreduktion nötig
• lipophile Substanzen verlassen schnell intravasalen Raum, reichern sich im Fettgewebe an und können auch über die Haut resorbiert werden (TTS = transdermales therapeutisches System)
• kleine hydrophile Substanzen wie Ethanol verteilen sich im Gesamtkörperwasser, große hydrophile Moleküle sind nur extrazellulär
• Bioäquivalenz = zwei Pharmaka, die sich in ihrer Bioverfügbarkeit bei Anwendung gleicher Dosis nicht unterscheiden
• relative Bioverfügbarkeit = wenn Plasma-Konzentrations-Zeitverläufe des Originals und des Generikums weitgehend übereinstimmen
• Distribution beschreibt die Verteilung des Arzneistoffes im Organismus und ist abhängig von Verteilungskoeffizient, Verteilungsvolumen und Plasmaproteinbindung
• Verteilungskoeffizient K = Maß für die Polarität bzw. Hydrophilie eines Stoffes -> je kleiner K, desto hydrophiler die Substanz
• Verteilungsvolumen V beschreibt die Verteilung eines Pharmakons zwischen Plasma und Gewebe (rein rechnerisch!) - je lipophiler, desto größer V
• Verteilungsvolumen Vd stellt die Verbindung zwischen einer intravenös verabreichten Dosis D und der initialen Plasmakonzentration C0 her. Um schnelle und effektive Wirkung zu gewährleisten wird die Sättigungsdosis D berechnet -> V = D / C
• Verteilungsvolumen ist substanzspezifisch und dosisunabhängig - je höher V, desto mehr Wirkstoff befindet sich außerhalb des Plasmas
• Plasmaproteinbindung = Pharmaka binden mit unterschiedlicher Affinität an Plasmaproteine (z. B. Albumin), wirksam ist nur der ungebundene, freie Anteil des Pharmakons
• Der Protein-Pharmakon-Komplex ist ein Reservoir, der Membranen nicht permeieren kann (weder zum Wirkort gelangen, noch ausgeschieden werden), d. h. gibt es eine verlangsamte Elimination
• Pharmaka können auch mit Plasmaproteinbindungen konkurrieren (Plasmaeiweißproteinbindung von Morphin = 20-35%)
• Metabolismus bzw. Biotransformation ist eine Reaktion, der sowohl körpereigene als auch körperfremde Stoffe unterworfen sind, vorwiegend in der Leber ablaufend
• Hauptaufgabe des Metabolismus ist die Entgiftung von Stoffen und durch chemischen Umbau die Ermöglichung der nachfolgenden Exkretion
• bei der Metabolisierung und Exkretion können bestimmte zeitliche Abläufe beobachtet werden (= Kinetiken)
• Kinetik nullter Ordnung = Reaktion läuft mit konstanter Geschwindigkeit und ist unabhängig von der Substratkonzentration (vgl. Abbau von Alkohol
• Kinetik höherer Ordnung = Reaktion verläuft proportional zur Substratkonzentration, d. h. konzentrationsabhängig und Reaktion langsamer je weniger Edukte vorhanden
• Biotransformation: Phase-I-Reaktion = Entstehung eines Metaboliten (mittels Oxidation durch Cytochrom-P450-System) und ermöglicht meist Phase-II-Reaktion
• Biotransformation: Phase-II-Reaktion = Konjugationsreaktion = Kopplung des Metaboliten mit Glucuronsäure, aktivierter Essigsäure, Schwefelsäure, Aminosäure oder Glutathion
• Metabolismus dient zur Entgiftung (Reaktionen führen zur Deaktivierung des Pharmakons mit Steigerung der Hydrophilie zur besseren Ausscheidung), Aktivierung (vgl. Prodrugs in aktive Wirkform) oder Giftung (Entstehung von toxischen Metaboliten
• mehr als 57 CYP-Enzyme im Menschen (v. a. in Leber), 90% durch 6 Hauptenzyme verstoffwechselt (CYP2D6, 2C9, 1A2, 2C19, 2E1 und 3A4)
• Wirkstoffe, die von CYP-Enzymen verstoffwechselt werden, sind anfällig für Arzneimittel-Wechselwirkungen (Folge = UAW, Wirkungsverlust)
• CYP-Induktion = beschleunigte Umsetzung der Substrate (vgl. Johanniskraut), CYP-Inhibition = verlangsamte Umsetzung der Substrate (vgl. Grapefruit)
• Wird ein Substrat über CYP abgebaut, kommt es bei der Induktion zur Wirkungsabschwächung und bei der Inhibition zur Wirkungsverstärkung
• Wird ein Substrat über CYP aktiviert, kommt es bei der Induktion zur Wirkungsverstärkung und bei der Inhibition zur Wirkungsabschwächung
• Die Enzymaktivität der Cytochrome ist aufgrund der Genetik interindividuell verschieden (v. a. CYP2D6 und CYP2C19)
• bei langsamen Metabolisierer: erhöhtes Risiko auf UAW / aufgrund Genduplikation auf Chromosom 22 kommt es zur Überaktivität des Enzyms CYP2D6 = Ultrarapid Metabolizer -> höhere Dosis für gleiche Wirkung notwendig
• Exkretion beschreibt die Ausscheidung, je nach Stoffeigenschaft gibt es unterschiedliche Formen: renale Elimination (v. a. hydrophile Substanzen, glomeruläre Filtration, tubuläre Sekretion und Rückresorption), biliäre Elimination (hydrophile und lipophile) und pulmonale Elimination (vgl. Inhalationsanästhetika)