Pharmakologie II

• pharmakologische Zielstrukturen = targets = membranständige Rezeptoren oder intrazelluläre Rezeptoren, die nach Bindung eines Liganden (= Signalerkennung) über Signaltransduktion einen Effekt hervorrufen
• membranständige Rezeptoren = G-Protein-gekoppelte-Rezeptoren, Rezeptorproteinkinasen, Ionenkanäle und Transporter/Carrierproteine -> können im Zytoplasma oder im Zellkern vorkommen
• intrazelluläre Rezeptoren = DNA, Enzyme, Zytokine
• intrazelluläre Rezeptoren (=liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren, die im Zellkern wirken): Beispiele für Liganden = Schilddrüsenhormone, Glucocorticoide, Östrogene, Gestagene, Vitamin D
• Ligand diffundiert durch Membran und bindet im Zytosol an Rezeptor -> Hormon-Rezeptor-Komplex im Zellkern transportiert, wo er als Dimer (oder Monomer) an DNA-Strang innerhalb der Promotorsequenz bindet (= Hormone Responsive Elements) -> Bindung löst Transkription des nachgeschalteten Gens aus -> Synthese RNA + Protein translatiert im Zytosol
• 3 Teile von GPCR = Rezeptor, G-Protein und Effektormolekül / Aktivierung des Rezeptors durch Ligandenbindung führt zur Aktivierung des G-Proteins führt zu Aktivierungs des Effektormoleküls
• Aufbau GPCR: heptahelikale Rezeptoren (7 Transmembrandomänen), Bindungsstellen für Liganden (extrazellulär bzw. zwischen Helices) und Bindungsstellen für G-Protein (intrazellulär)
• Beispiele für Liganden bei GPCR = Katecholamine (vgl. Dopamin, Adrenalin), Glucagon und Opioide (Morphin, Fentanyl)
• Aktivierung des GPCRs durch extrazelluläre Ligandenbindung -> GDP wird durch GTP an der Alpha-UE ausgetauscht und Dissoziation des heterotrimeren G-Proteins in UEs -> Aktivierung des Effektorproteins je eins für Alpha und Beta-Gamma UE -> UE wirken auf Zielproteine und lösen Signaltransduktionskaskade aus -> intrinsische GTPase-Aktivität der Alpha-UE hydrolisiert GTP zu GDP und P -> Kombination der drei UE und das G-Protein ist wieder inaktiv aber erregbar
• cAMP ist ein second messenger, der durch Adenylatcyclase aus ATP synthetisiert wird (wenn durch Gs aktiviert) -> cAMP bindet an Proteinkinase A (= PKA) und aktiviert sie -> Signalwirkung durch Phosphodiesterase beendet und cAMP wird zu AMP
• Aufbau Rezeptor-Tyrosinkinasen: ligandenbindende Extrazellulärregion, Transmembrandomäne (Dimere und Monomere) und zytoplasmatischer Teil mit Tyrosinkinaseaktivität
• Beispiele für Liganden bei Rezeptor-Tyrosinkinasen = Insulin und Wachstumsfaktoren
• Sonderfall der Rezeptor-Tyrosinkinasen = verfügt selbst nicht über intrazelluläre Tyrosinkinasendomäne, liegt aber assoziiert mit Proteinen, die solch eine Domäne besitzen namens Januskinasen JAKs
• extrazelluläre Ligandenbindung -> Rezeptordimerisierung (Ausnahme Insulinrezeptor) -> zwei Tyrosinkinasedomäne phosphorylieren sich gegesneitig an Tyrosylresten (= Autophosphorylierung) -> phosphorylierte Regionen dienen als Bindungsstelle für Effektormoleküle -> Signalkaskade -> durch das endozytotische Aufnehmen in die Zelle wird das Signal beendet -> werden recycelt oder abgebaut
• Kanalproteine bzw. Ionenkanäle = integrale, aus mehreren Untereinheiten zusammengesetzte Zellmembranproteine / sie bilden eine Kanalpore, welche durch Konformationsänderung geöffnet oder geschlossen werden kann
• Kanalproteine nur für bestimmte Ionen durchlässig
• Kanalproteine spielen eine wichtige Rolle für Bildung von Aktionspotenzialen, Kontraktion der Muskulatur (Herz, Skelett) und der T-Zell-Aktivierung
• LEGO-Prinzip: gelb/erste drei = transmembrane domains, grün / eins = voltage sensor, rot / letzte zwei = pore region
• mechanisch gesteuerte Kanäle sind sensibel gegenüber Druck-und Dehnungsreizen, kommen in den Sinneszellen vor (vgl. Piezo 1 und Piezo 2)
• spannungsabhängige Kanäle werden durch die Änderung des Membranpotentials geschlossen und geöffnet - meist durch Depolarisation oder Hyperpolarisation, in erregbaren Zellen (Neuronen und Herzmuskulatur) -> Na-, Ca-, oder K-Kanäle
• ligandenabhängige Kanäle werden durch Ligandenbindung geschlossen oder geöffnet
• Beispiele für ligandenabhängige Kanäle = GABA-Rezeptor, Glutamat-Rezeptor (NMDA, AMPA), nicotinische Acetylcholinrezeptoren und TRP
• TRP-Kanäle = transient receptor potential = molekulare Sensoren für Temperatur, Naturstoffe, Chemikalien, etc. - involviert in Somatosensorik (Berührungs-, Temperatur- und Schmerzsinn)
• TRPA1: für Senföl, Minze, Knoblauch und Cannabis -> bis 17 Grad
• TRPM8: für Minze, Eukalyptus, Zimt und Geranium - bis 25 Grad
• TRPV4 für Zitrone und grüne Chirayta - ab 25 Grad
• TRPV3 für Minze, Origano, Camphor Laurel und Thyme - ab 33 Grad
• TRPV1 für Chili, Schokolade, Spinnengift, Knoblauch und Resin Spurge - ab 42 Grad
• TRPV2 - ab 52 Grad
• Channelopathies = durch Ionenkanäle ausgelöste genetische Krankheiten (vgl. Osteopetrosis in CLCN7 bzw. in OSTM1)
• CIP (Natriumkaanl 1, 7) if abset -> congenital insensitivity to pain
• Wirkungseintritt: bei GPCR = innerhalb Sekunden / bei ligand-gesteuerte Ionenkanäle = innerhalb von Millisekunden / TK-gekoppelte Rezeptoren = innerhalb Minuten bis Stunden / bei nukleären Rezeptoren = innerhalb von Stunden bis Tagen
• Affinität = die Stärke der Bindung eines Pharmakons an den Rezeptor - je höher die Affinität, desto größer ist die Tendenz des Pharmakons zur Bildung eines Komplexes mit dem Rezeptor
• partieller Agonist = entfaltet eine agonistische Wirkung am Rezeptor, die aber geringer als die Wirkung eines reinen Agonisten ist
• kompetitiver Antagonismus = Agonist und Antagonist konkurrieren um den gleichen Rezeptor
• nicht-kompetitiver Antagonismus = Bindung außerhalb des Rezeptorareals führt zu einer Änderung der räumlichen Struktur des Rezeptors -> Dosiserhöhung hilft nicht!
• Effektivdosis ED = Menge an verabreichtem Wirkstoff, bei dem ein bestimmtes Wirkungsausmaß (Effektivität in %) erreicht wird -> ED50 = Dosis, bei der 50% der Maximalwirkung erreicht wird
• letale Dosis LD = gibt die im Tierversuch ermittelte letale Dosis eines Wirkstoffes an -> LD50 = Dosis, bei der 50% der Versuchstiere sterben
• therapeutische Breite = Dosisspanne zwischen therapeutischer und tödlicher Wirkung
• therapeutische Breite gibt das Maß der Sicherheit eines Wirkstoffs an - je größer die Breite, desto sicherer das Medikament