Neurobiologia 3

• Etapy neurotransmisji:

  • synteza transmitera
  • przechowywanie w zakończeniu presynaptycznym - w pęcherzykach
  • uwalnianie do szczeliny - droga klasyczna i konstytutywna
  • wiązanie do receptora docelowego - metabotropowe (sprzężone z białkiem G) i jonotropowe (autoreceptory)
• Autoreceptory - receptory presynaptyczne, reagujące na transmiter uwalniany przez ten sam neuron, regulują syntezę transmitera, uwalnianie, przepływ impulsu, mechanizm kontroli
• Zakończenie działania transmitera:

  • wychwyt aktywny - przez transportery błonowe neuronu lub gleju
  • pasywny - enzymatyczna degradacja, dyfuzja ze szczeliny
• Podział neurotransmiterów - klasyczne (acetylocholina, aminy biogenne - katecholaminy, peptydowe) i nieklasyczne
• Cechy klasycznych neurutransmiterów:

  • przechowywane w większych pęcherzykach
  • podlegają aktywnemu wychwytowi presynaptycznemu (nieklasyczne nie)
  • synteza w zakończeniu synaptycznym (peptydowe - w ciele komórki)
• Aminy biogenne - katecholaminy:

  • dopamina
  • norepinefryna
  • epinefryna
• Budowa katecholamin:

  grupa aminowa + katechol (benzen i dwie grupy OH)
• Prekursory katecholamin - fenyloalanina i tyrozyna

  • transportery do pęcherzyków - VMATs (VMAT1 i VMAT2)
• Synteza dopaminy:

  • L-tyrozyna (hydroksylaza tyrozynowa (enzym - TH)) -> L-DOPA (dekarboksylaza aminokwasów aromatycznych AADC - wysoka aktywność) ------> dopamina
• Synteza w neuronach noradrenergicznych:

  dopamina (B-hydroksylaza dopaminy - DBH) -> noradrenalina
• Synteza w neuronach adrenergicznych:

  • noradrenalina (N-metolotranferaza fenyloetanolaminy - PNMT) -> adrenalina
• Zawartość enzymów w poszczególnych neuronach:

  • dopaminergiczne - TH, AADC
  • noradrenergiczne - TH, AADC, DBH
  • adrenergiczne - TH, AADC, DBH, PNMT
• Pęcherzykowe transportery monoamin (w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych)

  • VMAT1 - gruczoły wydzielania dokrewnego
  • VMAT2 - neurony katecholaminowe i indolaminowe (serotonina)
  • hamowanie przez rezerpinę (alkaloid roślinny)
• Uwalnianie katecholamin:

  • droga klasyczna - Ca2+ zależna
  • przez transportery błonowe - DAT, NET (amfetamina odwraca kierunek transportu - zamiast wychwytywać, powoduje jego wyrzut)
  • z dendrytów, niezależnie od Ca2+ - bezpośrednio

  Jest regulowane przez autoreceptory
• Regulacja syntezy przez autoreceptory

  • enzymy - regulacja na poziomie transkrypcji
  • fosforylacja - modyfikacja potranslacyjna
  • na większości neuronów - autoreceptory DA i NE
  • D2 - modulują uwalnianie dopaminy
  • autoreceptory modulujące syntezę są nieobecne na części neuronów dopaminergicznych podwzgórza i śródmózgowia
• Inaktywacja katecholamin:

  • internalizacja (przez transportery DAT lub NET)
  • katabolizm przez enzymy MAO (oksydaza monoaminowa) i COMT (metylotransferaza katecholowa)
• MAO - oksydaza monoaminowa (wewnątrz komórek)

  • MAO-A - w tkance nerwowej - rozkład, deaminacja serotoniny, dopaminy, adrenaliny, noradrenaliny, tyraminy (zaburzenia związane z zaburzeniami nastroju)
  • MAO-B - w tkankach nienerwowych (zaburzenia ciśnienia tętniczego)
• Transportery katecholaminowe ssaków:

  • DAT i NET
  • mało specyficzne
  • NET wykazuje większe powinowactwo do DA niż do NE
  • nie wszystkie neurony dopaminergiczne posiadają transportery DAT - np. neurony podwzgórza wydzialające DA do krwi
  • transportery DA dynamicznie się przemieszczają do określonych fragmentów (najwięcej w rejonach, gdzie są załamania błony - nie lubią płaskich rejonów)
• Blokery transporterów katecholaminowych:

  • kokaina i amfetamina - blokują DAT (amfetamina słabiej, ale powoduje odwrócenie transportu)
  • metylofenidat
  • atomoksetyna

  
  

  Blokery NET:

  • trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
• Serotonina

  • indolamina - pierścień indolowy
  • we krwi
  • indukuje silny skurcz mięśni gładkich
  • 5-hydroksytryptamina
  • w neuronach i poza mózgiem
  • choroby - schizofrenia, depresja
• Synteza serotoniny:

  • tryptofan (hydroksylaza tryptofanowa TH) -> 5-hydroksytryptofan (AADC) -> 5HT
  • w neuronach serotonergicznych
  • serotonina - prekursor melatoniny

  Szlak kinureninowy rozkładu tryptofanu:

  • akumulacja metabolitów - kwasu chinolinowego (agonista receptorów kwasu glutaminowego, efekt cytotoksyczny, konwulsje) i kinureninowego (antagonista receptorów glutaminianowych - leczenie chorób)
• Inaktywacja serotoniny

  • wychwyt zwrotny - SERT (transporter serotoniny)
  • degradacja enzymatyczna - MAO
  • duża rola astrocytów - mają SERT

  
  

  • antydepresanty - inhibitory transporterów SERT (podnoszą poziom serotoniny) lub inhibitory MAO (więcej skutków ubocznych)
• Synteza acetylocholiny:

  • acetyl-CoA (z pirogronianu) + cholina (acetylotransferaza cholinowa)
  • VAChT - transporter pęcherzykowy (odpowiada za pakowanie ActCh do pęcherzyków)

  Eliminacja:

  • esteraza acetylocholinowa AChE (w błonie postsynaptycznej)
  • cholinoesteraza butyrylowa
• Esteraza acetylocholinowa:

  • w neuronach cholinergicznych
  • w neuronach otrzymujących sygnały przez ActCh
  • hydroliza zewnątrzkomórkowo
• Kwas GABA (gamma - aminomasłowy)

  • główny transmiter hamujący
  • wywodzi się z metabolizmu glukozy
  • a-ketoglutaran (transaminaza GABA-T) -> glutaminian (dekarboksylaza glutaminianowa GAD) -> GABA
  • GABA (GABA-T w obecności a-ketoglutaranu) -> kwas 4-oksybutanowy
• GABA-T - enzym mitochondrialny

  GAD - enzym cytozolowy

  glutaminian - neurotransmiter pobudzający
• Transporter GABA - mała specyficzność substratowa dla monoamin (transportuje GABA i glicynę)
• Autoreceptor GABA

  • głównie sprzężone z białkiem G
  • GABA B - na aksonach neuronów GABAergicznych i na błonach presynaptycznych neuronów nie GABA-ergicznych
• Inaktywacja GABA

  • wychwyt zwrotny
  • transportery - GAT
• Glutaminian i aspartan

  • neurotransmitery pobudzające
  • nie przechodzą przez BBB
  • synteza lokalna z glukozy
  • glutaminian - z a-ketoglutaranu lub glutaminy (syntetyzowana w astrocytach, transportowana do zakończeń nerwowych i konwertowana do glutaminianu (glutaminaza)
• Neurony glutaminergiczne

  • problem w identyfikacji
  • brak specyficznego szlaku enzymatycznego
  • nieodróżnialna pula glutaminianu metabolicznego od transmiterowego
  • transmitery błonowe - VGlutT 1, 2, 3
• Neurotransmitery nieklasyczne - peptydy:

  • podobieństwa - zakonserwowane ewolucyjnie, syntetyzowane w neuronach, przechowywane w pęcherzykach, uwalnianie indukowane przez Ca2+
  • różnice - biosynteza i degradacja
• Neurony mogą zawierać wiele neurotransmiterów - zazwyczaj 3 i więcej (odmienne do sygnalizacji odmiennych stanów)

  • neuron pobudzony z dużą częstotliwością będzie uwalniał inny transmiter niż pobudzany z niską częstotliwością depolaryzacji
• Transmitery peptydowe:

  • synteza w ciele komórki
  • przechowywane w małych pęcherzykach synaptycznych
  • uwalniane przy dużej częstości depolaryzacji
  • inaktywacja enzymatyczna lub dyfuzja
• Neurotensyna:

  • prohormon
  • w neuronach dopaminergicznych
• Niekonwencjonalne transmitery - substancje niespełniające wymagań do uznania ich neurotransmiterami, a które w istocie nimi są

  • gazy - NO, CO, H2S
• Endokanabinoidy:

  • marihuana
  • wewnętrzne endokanabinoidy (ECs) i enzymy odpowiedzialne za ich syntezę
  • receptory kanabinoidowe - CP1 (w tkance nerwowej) i CP2 (na komórkach obwodowych, odpornościowych)
  • służą jako chemiczne przekaźniki między neuronami (regulacja metabolizmu, stanu wzbudzenia kom. nerwowej)
• ECs

  • hydrofobowe
  • przechodzą przez błony komórkowe
  • nie mogą być przechowywane w pęcherzykach - nie są to klasyczne neurotransmitery
  • anadamid
  • 2-arachidonyloglicerol (AG-2)
• Anadamid:

  • przechowywany w błonie komórkowej w postaci prekursora
  • odcinany przez fosfolipazę D
• AG-2 (2-arachidonyloglicerol):

  • bardziej powszechny w mózgu
  • produkowany z lipidów błonowych