T5. Los fagocitos y sus receptores

• Los fagocitos son la primera línea de defensa celular contra los microbios que superan las barreras epiteliales
• La función de los fagocitos es identificar, ingerir y destruir los microbios
• Hay dos tipos de fagocitos: macrófagos y neutrófilos
• Los macrófagos son fagocitos mononucleares
• Los neútrófilos son fagocitos polimorfonucleares
• Los macrófagos derivan de los monocitos, que son generados en la médula ósea y al llegar a los tejidos se diferencian en macrófagos
• Los macrófagos de los tejidos se llaman macrófagos residentes
• Los neutrófilos (de la familia de los granulocitos) se diferencian a partir del precursor mieloide común en la médula ósea
• Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes en la sangre
• Los neutrófilos solo pasan a los tejidos cuando están inflamados
• Son macrófagos las células de la microglía (SNC), las células de Kupffer (Hígado), macrófagos alveolares (pulmón)y osteoclastos (tejido óseo)
• Cuando los neutrófilos reciben señales procedentes de un tejido dañadao, se extravasan
• Las señales de extravasación son producidas por los macrófagos del tejido en el que se ha producido daño cuando fagocitan patógenos
• Las señales de extravasación son:

  • Quimiocinas
  • Citoquinas: aumentan la permeabilidad del endotelio muscular
• Dos tipos de endocitosis relacionados con las funciones inmunitarias:

  • Fagocitosis (células fagocíticas): depende de actina, mediada por receptores, necesita ATP y no se puede realizar por debajo de los 18ºC
  • Macropinocitosis (células dendríticas): no esta mediada por receptor ni necesita actina ni tiene umbral de temperatura
• Existen dos tipos de receptores de los fagocitos:

  • Dependientes de opsonización (opsoninas): anticuerpos y protes del sist del complemento
  • Independientes de opsonización (PAMP): interactúan con moléculas características de organismos infecciosos
• La opsonización es el conjunto de aquellos procesos que promueven la fagocitosis
• Los receptores scavenger se unen a ácidos grasos de microorganismos: ácido lipoteicoico o diacilgliceroles
• Los receptores de lipopolisacárido reconocen el complejo de lípidos y CH característico de las paredes celulares de la bacterias gram-, es reconocido por las moléculas CD14
• Los receptores de fosfatidilserina reconocen células en apoptosis
• A la generación de ROS se le conoce como "estallido respiratorio", puesto que está asociada al metabolismo del oxígeno
• Las células fagocíticas están dotadas de una serie de mecanismos microbicidas:

  1. Generación de ROS
  2. Generación de especies reactivas de nitrógeno (destaca el NO)
  3. Liberación de enzimas hidrolíticas lisosomales
• Cuando hay una fagocitosis se forma el fagosoma, que se fusionará con los lisosomas para formar un fagolisosoma
• La generación de ROS depende de la oxidasa fagocítica (NADPH oxidasa)
• El radical superóxido (O2-) es muy reactivo contra las paredes celulares de los microbios, puede transformarse en peróxido de hidrógeno, que también es muy reactivo contra lo mismo
• El H2O2, por acción de la mieloperoxidasa, se puede transformar en oxidantes tóxicos, dando lugar a ácidos hipoalúricos reactivos, utilizando un radical como donante de H
• Las ROS se forman debido a la actividad de otra enzima de la membrana del fagolisosoma, la óxido nítrico sintasa inducible (INO)
• La INO transforma la arginina en óxido nítrico y citrulina
• El NO es altamente reactivo, se puede combinar con peróxido o superóxido de H para producir peroxinitritos, muy reactivos
• La INO se llama inducible porque no siempre está expresada en la membrana del fagolisosoma, sino que se induce como consecuencia de señales
• Las enzimas hidrolíticas lisosomales son:

  1. Hidrolasas ácidas
  2. Lisozima/muramidasa
• Los fagocitos están implicados en la inflamación, por la presencia de macrófagos en las zonas donde se produce un daño
• Un fenómeno importante en la inflamación es la generación de mediadores solubles llamados citocinas y quimiocinas
• Las citocinas y quimiocinas median el reclutamiento de células y factores desde el torrente sanguíneo
• Con la inflamación, aumenta el calibre del vaso sanguíneo, la permeabilidad y la capacidad de adhesión del endotelio en respuesta a citocinas
• Los encargados de desencadenar la respuesta inflamatoria son los TLR (toll-like receptors)
• Los TLR reconocen patrones moleculares asociados a patógenos PAMP, que se expresan en células de microorganismos infecciosos, pero no en las de mamíferos
• Los TLR reaccionan con PAMP que se encuentran tanto dentro como fuera de la célula
• Los TLR están acoplados a vías de señalización que desembocan en la síntesis/activación de factores de transcripción
• Los factores de transcripción activados por los TLR determinan:

  • Síntesis de citocinas proinflamatorias
  • Quimiocinas
  • Moléculas de adhesión endotelial
  • Moléculas coestimuladoras
  • Citocinas antivirales