CM2: Mutants et mutations

• • Une mutation ne provoque pas systématiquement de phénotype différent
  • Une mutation peut être délétère, mais aussi bénéfique pour la survie d’un organisme (cf. sélection naturelle du plus adaptable)
  • Les mutations contribuent au polymorphisme de l’ADN entre les individus d’une même espèce
• Les mutations germinales : affectent l’ADN des gamètes et sont transmises à l’individu de la génération suivante par reproduction
• Les mutations somatiques : affectent une cellule d’un tissu différent et sonttransmises aux cellules filles dans ce même tissu au cours du développement (mais pas à la descendance)
• Mutants = variant génétique : individus (cellules ou organismes) présentant une ou des différences phénotypiques avec les individus de référence suite à une ou des mutations.
• Les mutations dans un gène ou une séquence intergénique

  • Mutations ponctuelles : substitutions, microdélétions
  • microinsertions-Amplification de nucléotides
• Les mutations chromosomiques

  • Délétion
  • Duplication
  • Inversion
  • Translocation (réciproque)
• Les mutations génomiques

  • Polyploïdie (autopolyploïdie, allopolyploïdie)
  • Aneuploïdies
• Les mutations ponctuelles : substitutions de bases (ou de nucléotides) = Remplacement d’une base par une base différente
• Les TRANSITIONS à changements en une base de même nature

  (purine → purine ou pyrimidine→ pyrimidine)
• Les TRANSVERSIONS à changements en une base de nature différente (purine → pyrimidine ou pyrimidine → purine)
• Le nombre de transversions possibles est plus importants, mais on observe plus fréquemment des transitions.
• Substitution dans une séquence intergénique (non codante)

  • Pas d’effet notable observable sur le caractère étudié
  • Mutation de régulation : altère expression sans affecter séquence codante du / des gènes
• Substitution dans une séquence codant une protéine = mutation retrouvée dans ARNm mature:

  • Faux-sens: modification sequence d'AA
  • Non sens: codon STOP
  • Mutation silencieuse: Nouveau codon= même AA: aucun changement
• Micro-insertion/deletions dans une sequence codante

  • Insertion/délétion de 1 ou 2 nucléotides (ou multiples de 2): Mutation déphasante à modification du cadre de lecture (frameshift)
  • Conséquences:Changement de toute la séquence à partir de l’insertion ou délétion: plus souvent raccourcissement protéine par codon STOP
• Nomenclature des mutations:

  • Reference:
  • Sequence génomique: nomenclature g.
  • Sequence ADN codante: nomenclature c.
  • du gène
  • Position dans la séquence codante
  • Mutation
  • substitution: >
  • deletion: del
  • insertion: ins
  • insertion ET deletion: ins et del
• Amplification de nucléotides

  • Expansion de trinucléotides répété un grand nombre de fois: symbole []
  • duplication d'une séquence de quelques nucleotides: symbole dup
• Origine mutation: 2 catégories

  • spontanées : causées naturellement par la machinerie cellulaire (facteurs internes)
  • induites : causées par des facteurs externes (environnements) de type chimiques ou radiatifs
• Les agents qui modifient la structure de l’ADN, le contenu informationnel ou la séparation de l’ADN sont appelés agents GÉNOTOXIQUES.
• Paires de bases Wobble:

  • Liaison T-G ou C-A
  • conséquence: Si l’ADN polymérase incorpore le mauvais nucléotide, on parle d’erreur d’insertion, qui n’est pas encore une mutation
• Les erreurs spontanées de réplication

  • mauvais appariement entraine, APRES un nouveau cycle de réplication, l’apparition d’une erreur de réplication, qui cette fois-ci est une mutation ponctuelle (une substitution).
• Les erreurs spontanées de réplication

  • Les micro-insertions/délétions sont dues au glissement des brins et la formation d’une boucle
• Des insertions/délétions plus importantes peuvent être dues à un crossing-over inégal entre les chromosomes homologues en raison d’un mauvais alignement
• Dépuniration: clivage spontanné des bases puriques G et A= perte d'une base purine d'1 nucléotide

  • Peut conduire à une substitution
• Désamination: perte groupe amine:

  • Désamination Cytosine= transformation en Uracile
  • Prochain cycle appariement à A puis à T= mutation de transition
• Cytosine parfois naturellement méthylée= Thymine: mutation de transition
• Mutation induites:

  • Analogue de bases: Produits chimiques avec structure similaire à celle de l'une des quatre bases (non distingués par ADN polymérases).
  • entrainent des substitutions de type TRANSITIONS
• Mutations induites: Agents intercalants (ex: BET)

  • Taille similaire aux nucléotides, peuvent s’intercaler entre plateaux de bases dans double hélice.
  • Consequence: distorsions double hélice= déletion ou insertions
• Mutations induites: radiations

  • Radiations ionsantes (rayons X et rayons gamma) : rayonnements forts en énergie, qui « arrachent » des électrons aux molécules et les ionisent. = cassure simple et double brin (insertions)
  • Les radiations non-ionisantes (UVs) : induisent des liaisons entre deux pyrimidines adjacentes (même brin), forment souvent des dimères de thymines= dimères pyrimidines (mort cellulaire)
• Il existe 4 grands type de mutations chromosomiques (aussi appelées réarrangements chromosomiques)

  1. Duplication
  2. Deletion
  3. Inversion
  4. Translocation
• Duplications

  • en tandem
  • inversée
  • déplacée
• Avec le temps, chaque gène dupliqué peut évoluer indépendamment, et créer deux nouveaux gènes (donc deux nouvelles protéines ou nouveaux ARN) = famille multigénique
• Délétions

  • Du centromere: perte du chromosome lors de la division cellulaire, souvent létal
  • Homozygote: Absence totale d’un ou de plusieurs gènes : souvent létal
  • Heterozygote:
  • Recessive= pseudodominance
  • Diminution produit
  • si quantité insuffisante du produit du gene= haploinsuffisance
• Inversions: inversion à 180 degrés

  • rupture en 1 ou 2 endroits du chromosome
  • Dans région intergéniques: pas de rupture
  • Au milieu: inactivation
  • perturbe position genes le long du chromosome
  • Si effets observés= effet de position
• Inversions chromosomiques

  A) paracentrique

  B) pericentrique

  C) centromere

  
• Translocations: deplacement ou échange d'un segment entre 2 chromosomes non homologues

  1. Translocation non-réciproque : déplacement d’un fragment vers un autre chromosome
  2. Translocation réciproque: échange réciproque entre deux chromosomes
• Mutation génomiques: variations NOMBRE de chromosomes

  1. Aneuploides: changement nombre individuel de chromosomes (2n+1)
  2. Polyploidies: changement du nombre de jeun de chromosomes (ex: trisomie)
• Origine aneuploidies:

  • mauvaise disjonction (non-séparation de deux membres d'une paire de chromosomes homologues)
• Différentes aneuploidies

  A) monosomie

  B) trisomie

  C) tetrasomie

  D) nullisomie
• Effets aneuploidies:

  • 30 % des fécondations sont avortées spontanément, et 50 % sont dues à une aneuploïdie
  • Seul 2 % des fœtus avec une aneuploïdie survivent
• Aneuploidie gonosomale

  • Di/trisomie : syndrome de Klinefelter
  • Monosomie : syndrome de Turner (X0)