COURS N°3 : LC T

• Ontogenèse


  Développement progressif d'un organisme depuis sa conception jusqu'à sa forme mûre, voire jusqu'à sa mort
• Lymphocyte T CD8


  • Lymphocytes T cytotoxiques par destruction des cellules infectées
  • Expriment CD8 en plus du TCR
  • Reconnaissent le CMH de classe I
  • Activés par un signal de LcTCD4
• Lymphocyte T CD4

  • Lymphocytes T auxiliaires ou Th (LcT Helper)
  • Ne tuent pas les cellules infectées
  • Reconnaissent le peptide présenté par un CMH II à la surface d'une cellule présentatrice activée
  • Sécrètent des cytokines qui stimulent la CPA et activent les LcT CD8
• TCR (Récepteur T pour l'antigène)

  • Dimère composé de 2 chaînes alpha et beta globulaires
  • Partie constante commune à tous les LcT
  • Partie variable avec boucle CDR3 qui donne la spécificité au TCR
• CD3


  • Complexe moléculaire qui permet la transduction du signal au LT
  • Regroupement de 2 TCR par affinité moléculaire
  • Domaine intracellulaire avec régions ITAM qui peuvent recruter des protéines activatrices
• Activation du lymphocyte T

  1. Rencontre avec des régions "raft" de la membrane

  2. Interaction du TCR-CD3 avec l'Ag présenté par le CMH

  3. Rapprochement de CD4 et TCR-CD3 permettant la transduction du signal d'activation

  4. Transcription de gènes dont les gènes de cytokines
• Origine de la diversité des TCR
• CMH

  Complexe majeur d'histocompatibilité
• TCR-CD3

  Interagit avec la partie hypervariable de l'antigène et avec le CMH
• Transduction intracellulaire

  1. Rapprochement de CD4 et TCR permet d'inclure dans le complexe TCR-CD3 tout l'attirail de molécules utiles à l'activation de la cellule

  2. Molécule LCK liée à CD4 se rapproche de TCR-CD3 et phosphoryle les tyrosines permettant de recruter Zap 70

  3. Activation d'autres molécules comme LAT et induction de la voie d'activation aboutissant à la transcription de gènes
• CD3+


  Marqueur et co-activateur
• Transcription de gènes dont les gènes de cytokines
• Nous avons 30000 gènes actifs, pourtant nous pouvons générer des millions de LT et de LB différents
• Locus


  Segments génétiques à différents locus permettant de fabriquer les chaînes alpha et delta de la molécule TCR, avec certains segments pour les parties variables et d'autres pour les parties constantes
• A notre naissance on hérite d'une centaine de segments β, ce qui nous permet d'avoir une centaine de TCR β
• Seuls les pré-lymphocytes programmés à devenir des LT ou des LB subissent un réarrangement de leur génome aboutissant à la fabrication de la partie variable du TCR, spécifique d'un antigène
• Réarrangement des segments génétiques

  1. Seulement une partie d'entre eux sont conservés puis rassemblés pour former une nouvelle combinaison

  2. Les parties V codent pour un domaine variable, les segments D sont dits de diversité, les segments J sont dits de jonction

  3. Une recombinase coupe dans le locus pour éliminer des bouts de chromosomes entiers

  4. Coupure puis réarrangement

  5. Mécanisme de coupure aléatoire ce qui permet de créer une grande diversité
• Accolement des segments DJV

  • Le chromosome est coupé entre les locus D2 et J4, puis D2 et J4 sont accolés et cicatrisés
  • Deuxième coupure entre V2 et D2, qui sont accolés à leur tour
• Réarrangement aléatoire


  • Sélection aléatoire des segments conservés
  • Diversité jonctionnelle avec ajout de bases au niveau des coupures
  • Diversité idiotypique qui résulte de la diversité jonctionnelle
• Réarrangement séquentiel

  • Le réarrangement se déroule dans la moelle osseuse, ils n'en sortent que lorsqu'ils auront leur récepteur
  • Réarrangement de la chaîne β, expression simultanée d'une chaîne pré-TCR α
  • Réarrangement de la chaîne α commence
  • Check points pour détecter les erreurs du réarrangement
• Si tout s'est bien passé, le lymphocyte a réarrangé ses deux locus (α et β) et exprime le dimère à sa surface sans avoir eu de contact encore avec l'antigène
• Boucles CDR (complementary determining regions)

  Boucles d'hypervariabilité, base de la spécificité, principalement les CDR3 qui interagissent avec le peptide antigénique
• TCR


  • Pas de commutation de classe / isotypique
  • Pas d'hypermutations somatiques au niveau de la partie variable
  • Les lymphocytes T n'ont pas besoin d'augmenter leur affinité avec les complexes CMH-peptide pour être efficaces
  • Reconnaissent seulement des épitopes linéaires
• Il existe des anomalies de réarrangement / recombinaison V(D)J qui peuvent mener à l'oncogénèse
• Sélection positive

  Maturation des lymphocytes T au niveau de la corticale du thymus, présence de cellules épithéliales corticales qui présentent des complexes CMH-peptide
• Sélection positive


  1. Pas de reconnaissance des complexes CMH-peptide par le LcT immature ⇒ mort par apoptose

  2. Faible reconnaissance des complexes CMH1-peptide ⇒ le LcT survit et devient un LcT CD8+ (CD4-)

  3. Faible reconnaissance des complexes CMH2-peptide ⇒ le LcT survit et devient un LcT CD4+ (CD8-)
• Sélection négative

  1. Forte reconnaissance du complexe CMH-peptide par le LcT ⇒ suractivation et donc mort par apoptose (épuisement)

  2. Faible reconnaissance par le LcT ⇒ le LcT est suffisamment affin pour être efficace sans être dangereux pour les cellules saines
• Cytotoxicité

  1. Repose sur les LcT CD8+ qui reconnaissent des cellules anormales (infectées par un virus, tumorales) et peuvent les détruire

  2. La molécule de classe I présente des peptides provenant d'un virus attrapé dans les poubelles de la cellule

  3. Ces cellules cytotoxiques sont à la base d'une révolution en thérapie contre le cancer car on peut les réanimer pour combattre la prolifération tumorale (ex : bloquer CTLA4)

  4. Mécanismes de cytotoxicité : cytotoxicité directe via CD28 ou FasL, cytotoxicité indirecte via sécrétion de cytokines cytotoxiques
• Lc TH1 :

  • Interféron gamma => active les macrophages
  • Stimulé par ILK 12
  • Actions => Anti-virales + Anti-mutation cancéreuse + Anti-bactéries + Anti-parasites
  • ( impliqué dans la tuberculose )
• Lc TH2 :

  • ILK 4 => facteur de croissance des LcB
  • Actions => anti-helminth + Stimulation réponse humorale ( IgE )
  • Si surractivation => Allergies
• LcTH17 :

  • pro-inflammatoire
  • ILK17 => Activation PN + ILK 22 => Réparation de la barrière
  • Actions => Anti-bactériennes au niveau des muqueuses
  • Si surractivation => Inflammation de ces muqueuses
• LcT CD4 RÉGULATEURS :

  • CD4 ET CD25 +++
  • Absence de fonction efféctrices ( sécrétion ... )
  • Rôle de contrôle ++
  • Foxp3 spécifique ++