COURS N°7.2

• Auto-immunité


  Défauts de la mise en place ou du maintien de la tolérance au soi du système immunitaire. Notre système immunitaire s'attaque à nous-même dû à un défaut de certaines de ses fonctions.
• Maladies auto-immunes (MAI)


  Anomalies de l'immunité adaptative où les LT et LB reconnaissent spécifiquement des Ag du soi, entraînant une réponse immune contre soi-même.
• La réponse auto-immune était longtemps considérée comme très rare, mais en réalité on peut tous réaliser des réponses auto-immunes qui sont normalement inhibées.
• Les maladies auto-immunes représentent 5 à 10% de la population générale et sont la 3ème cause de morbi-mortalité après les maladies cardiovasculaires et les tumeurs.
• Types de maladies auto-immunes

  • Maladies spécifiques d'organes
  • Maladies non spécifiques d'organes (systémiques)
• Pathogénicité des auto-anticorps


  Induction d'une cytolyse, modification de la fonctionnalité de l'antigène cible, formation de complexes immuns
• Auto-anticorps pathogènes

  • Ac anti-récepteur TSH (maladie de Basedow)
  • Ac anti-récepteur acétylcholine (myasthénie)
• Auto-antigènes

  • Antigènes spécifiques d'organes
  • Antigènes ubiquitaires
• La plupart des maladies auto-immunes s'accompagnent d'une destruction tissulaire et d'une inflammation associée.
• Diagnostic des maladies auto-immunes

  Mise en évidence d'auto-anticorps par immunofluorescence
• Lymphocytes T (LT)

  • LT CD4 auxiliaires/helper activés de façon exagérée (Th1, Th17)
  • LT CD8 cytotoxiques
• crinopathies

  peu de diabète de type 1
• Gène AIRE

  protéine AIRE
• Expression de protéines ectopiques dans les cellules épithéliales thymiques

  Ces protéines sont présentées aux thymocytes afin de détruire les lymphocytes auto-immuns
• AIRE


  • Joue un rôle fondamental dans la tolérance centrale : impliquée dans la délétion clonale et donc la sélection négative des LT reconnaissant un Ag du soi
• Si on n'a pas la protéine AIRE, les LT échappent à une étape de régulation importante. On se retrouve avec beaucoup trop de LT auto-réactifs allant en périphérie alors que les mécanismes de tolérance périphérique sont insuffisants pour les éliminer
• Tous les mécanismes de tolérance sont donc nécessaires, l'un ne sera pas suffisant sans l'autre
• AIRE

  Code pour un facteur de transcription exprimé par les cellules épithéliales thymiques de la jonction cortico-médullaire du thymus. Elle active l'expression de protéines ectopiques qui vont permettre la sélection négative
• Les cellules épithéliales thymiques vont exprimer tous les Ag du soi et si l'un d'eux est reconnu par un LT, celui-ci subit la délétion clonale
• Certains LT vont échapper à cette sélection et d'autres reconnaissant bien le soi vont pouvoir devenir des LT régulateurs en fonction de leur patrimoine génétique
• ALPS (Auto-immune lymphoproliferative syndrome)

  Anomalies d'AICD (Mort cellulaire induite par l'activation) dépendant de la voie de signalisation FAS/FASL
• ALPS

  • Syndrome lymphoprolifératif : splénomégalie, Adénopathies, Hépatomégalie
  • Manifestations auto-immunes : cytopénies auto-immunes (Anémie hémolytique avec +/- des dysérythropoïèse, Thrombopénie, Neutropénie)
• La voie FAS/FASL entraine l'apoptose des cellules activées par une voie de signalisation avec de nombreuses molécules qui peuvent chacune être altérées
• Classification des ALPS

  • ALPS Ia : mutation de Fas
  • ALPS Ib : mutation de FasL
  • ALPS II : mutation de caspases 8 ou 10
  • ALPS III : causes inconnues
• CTLA4

  Molécule inhibitrice qui va empêcher les CPA de co-activer
• Chez les souris CTLA4 KO : syndrome lymphoprilifératif, myocardite, pancréatite, vascularite, atteintes pulmonaires…
• Chez l'homme, il existe des mutations hétérozygotes de CTLA4 qui provoquent des MAI (avec atteintes pulmonaires, du tube digestif…) hypogammaglobulinémie (peu d'Ac) + auto-immunité
• La présentation clinique de CTLA4 est très différente de celle d'APECED et de l'ALPS. Ces mécanismes se complètent, ils sont tous indispensables. La tolérance de certains organes est sous la dépendance de mécanismes spécifiques
• PD1/PDL1

  Révolution dans la prise en charge des cancers : on réactive le système immunitaire via des Ac bloquant PD1/PDL1. Fonctionne aussi pour augmenter les réponses antivirales
• Les mécanismes du maintien de la tolérance sont multiples
• Une altération dans chacun des mécanismes de tolérance peut aboutir à des syndromes auto-immuns systémiques (tous les mécanismes sont importants, différent et nécessaire)
• Modèles animaux ou maladies monogéniques rares (la génétique n'explique pas toutes les MAI)
• Ces anomalies n'expliquent qu'une infime partie des MAI humaines
• Il existe des facteurs de prédisposition aux MAI
• Certaines MAI sont

  • Monogéniques
  • Polygéniques (association de prédispositions sur plusieurs gènes)
• On transfert un risque ce qui explique des taux de concordance élevés chez les jumeaux monozygotes
• Prévalences variables entre les ethnies
• Gènes des molécules du CMH

  • Influencent la sélection positive ou négative de certains clones auto-réactifs au niveau du thymus (tolérance centrale)
  • Ont différentes capacités à présenter certains auto-antigènes aux LT (tolérance périphérique)
• Autres gènes impliqués dans les MAI multigéniques

  • Gènes codant pour certaines fractions du complément (C2, C4, C1q)
  • Polymorphisme de gènes codant des récepteurs au fragment Fc des Ig, des cytokines (Polymorphismes TNF a, IL 1 a, IL-4, IL-10) et de leurs récepteurs (CD25 : R alpha IL-2)
• MAI monogéniques

  • APECED : mutation du gène AIRE, anomalie de la sélection négative thymique
  • IPEX : mutation du gène FOXP3, déficit en cellules T régulatrices
  • ALPS : mutation du gène FAS, anomalie de l'apoptose