COURS N°8

• Maladies immunoprolifératives

  Toute prolifération des lymphocytes B ou T
• Les maladies lymphoprolifératives regroupent environ 80 entités avec une physiopathologie, présentation clinique et biologique très différentes
• Hémopathies malignes


  Cancers du tissu hématopoïétique liés à la prolifération de cellules monoclonales (<3) dérivées de l'hématopoïèse
• Syndromes lymphoprolifératifs

  Hémopathies malignes d'origine lymphoïde
• Les syndromes lymphoprolifératifs sont fréquents : 25 000 nouveaux cas/an en France, environ 7% des cancers, plus de la moitié après 60 ans
• Clonage


  Emergence d'un clone de cellules qui s'étend et est caractérisé par un stade de différenciation, avec une activation de la prolifération et/ou un blocage de l'apoptose réalisés par des anomalies génétiques
• Différenciation lymphoïde

  1. Précurseur lymphoïde dérive d'un précurseur hématopoïétique

  2. Lymphocytes T vont dans le thymus puis circulent

  3. Lymphocytes B se différencient dans la moelle puis vont dans les organes lymphoïdes et retournent dans la moelle en tant que plasmocytes
• Clonalité lymphocytes B

  Cellules filles expriment le même récepteur BCR, visible au niveau phénotypique, génétique et protéique
• Restriction isotypique

  • Toutes les cellules ont la même chaîne légère (kappa ou lambda), signe d'une lymphoprolifération
• Analyse génétique

  Extraction d'ADN, amplification des jonctions VDJ par PCR, analyse de la taille des produits PCR pour détecter une population monoclonale
• Aspect protéique

  Plasmocytes différents sécrètent des Ig différents, en cas de population monoclonale 1 seul isotype
• Techniques d'analyse protéique

  • Électrophorèse des protéines sériques
  • Immunofixation
• Gammapathie monoclonale d'origine indéterminée (MGUS) : population monoclonale chez 3-5% des sujets sains de plus de 50 ans, non maligne mais à surveiller
• Étapes de différenciation de la lignée B

  • Précurseur lymphoïde
  • Lymphocyte B immature
  • Lymphocyte B mature
  • Plasmocyte
• Les lymphocytes B matures subissent des réarrangements somatiques des gènes des immunoglobulines, ce qui peut entraîner une instabilité génétique et des proliférations anormales
• Les stimulations antigéniques chroniques peuvent favoriser le développement de maladies lymphoprolifératives
• Il existe de nombreux types de maladies lymphoprolifératives avec des présentations cliniques et biologiques variées
• MGUS

  Gammapathie monoclonale d'origine indéterminée et non maligne
• Il faut quand même surveiller les électrophorèses des protéines et les bilans sanguins de ces patients, car il est possible que cette population monoclonale puisse devenir maligne, et donner naissance à un lymphome par exemple
• Immunofixation

  1. Faire migrer les protéines sur des gels avec des anticorps spécifiques de chaque fraction des Ig

  2. Permet de caractériser l'isotype de chaîne lourde (M, G ou A) et de chaîne légère (κ ou λ) de ce pic monoclonal en utilisant les AC appropriés
• Dans cet exemple, il s'agit d'un IgG avec une chaîne légère λ
• Lymphocytes B

  • Se différencient dans la moelle osseuse et vont ensuite migrer dans les organes lymphoïdes, ils retourneront dans la moelle osseuse seulement en tant que plasmocytes matures
• Lymphoprolifération


  Prolifération maligne de lymphocytes B à différents stades de différenciation
• Principaux syndromes immuno-prolifératifs B


  • Lymphomes malins non Hodgkiniens
  • Maladie de Hodgkin
  • Leucémie lymphoïde chronique
  • Maladie de Waldenström
  • Myélome (et plasmocytomes)
• Le premier risque est encouru par tous les lymphocytes B, les 2 autres uniquement par des lymphocytes B ayant été stimulés par leur BCR
• Réarrangement Bcl2 – IGH et lymphome folliculaire


  • Accident de réarrangement survenant aux stades immatures (moelle osseuse) à translocation t(14;18)
  • Association facteur anti-apoptotique, le Bcl2, avec le gène qui code pour une chaîne lourde d'Ig
  • La transcription de ce gène provoque la surexpression de Bcl2 → avantage de survie de ces cellules
  • Favorisation de la survenue d'événements génétiques oncogènes dans les follicules secondaires
• Lymphome B diffus à grandes cellules

  • Translocation impliquant Bcl2 : dans environ un quart des cas
  • Translocation impliquant Bcl6 : dans environ un tiers des cas
  • Rôle de répression de facteurs protecteurs tels que p53 (=prolifération)
  • Accidents génétiques et blocage de la différentiation
• Stimulations antigéniques chroniques

  Certains syndromes lymphoprolifératifs aux stades initiaux dépendent fortement de stimulations antigéniques
• Antigènes microbiens

  • Lymphomes du tissu lymphoïde muqueux (MALT) gastrique : Helicobacter pylori
  • Lymphomes du MALT de l'intestin grêle (IPSID) : Campylobacter jejuni
• Auto-antigènes (maladies auto immunes)


  • Syndrome de Sjögren => lymphomes de la zone marginale (digestif)
  • Thyroïdite de Hashimoto => lymphomes thyroïdiens
• Immunosuppressions


  Rôle de l'immunosuppression dans la survenue de certains lymphomes
• Leucémie lymphoïde chronique

  • Fréquente (1% des cancers)
  • Pathologie du sujet âgé
  • Peu proliférante, mais surtout absence d'apoptose
  • Peu évolutif, simple surveillance des patients
  • Stade de différentiation : follicule secondaire / lymphocyte B mémoire ?
• Diagnostic de la leucémie lymphoïde chronique

  • Lymphocytose sanguine B CD19+ augmentée > 5000/µl
  • Mise en évidence du caractère clonal : monotypie de chaîne légère
  • Caractérisé par l'expression de marqueurs supplémentaires CD5+ CD23+
• Myélome multiple


  • Prolifération plasmocytaire monoclonale médullaire diffuse (envahissement de la moelle osseuse)
  • Production d'une immunoglobuline monoclonale (IgG, ou IgA) (« gammapathie monoclonale »)
• Toujours précédée d'un stade « bénin » (MGUS) dont seulement 1% par an évolue vers un myélome
• Translocations chromosomiques impliquées dans le myélome


  • t(11;14), impliquant la cycline D1
• Symptômes du myélome

  • Atteinte osseuse ostéolytique
  • Anémie et déficit immunitaire secondaire
  • Pathologies des immunoglobulines monoclonales
• Hémopathies lymphocytaires T

  • 10 fois moins fréquentes que les hémopathies B
  • Leucémies à virus HTLV-1 (« Adult T-cell Leukemia », ATL)
  • Lymphomes T cutanés : Syndrome de Sézary, mycosis fungoïde
  • Lymphomes T angio-immunoblastiques (LAI) : cellules T des centres germinatifs (Tfh)
• Lymphome de Burkitt : translocation t(8,14) avec c-Myc qui est impliqué
• Les lymphocytes B se différencient dans la moelle osseuse et vont ensuite migrer dans les organes lymphoïdes, ils retourneront dans la moelle osseuse seulement en tant que plasmocytes matures