COURS N°8.2

• Antigènes associés aux tumeurs "TAA"

  Antigènes exprimés par les cellules tumorales qui peuvent induire une réponse immunitaire
• Types d'antigènes associés aux tumeurs

  • Antigènes du groupe "cancer testis"
  • Antigènes de différenciation
  • Antigènes exprimés uniquement dans les cellules tumorales
  • Antigènes exprimés par des cellules normales et surexprimés par la tumeur
  • Antigènes dérivés d'agents pathogènes
• Le système immunitaire est capable de reconnaître les cellules tumorales
• Le système immunitaire peut contrôler des tumeurs qui arrivent peut-être tous les jours, et qui sont éliminées : quand elles ne le sont pas → cancer
• Immunosurveillance


  • Quand le système immunitaire fonctionne moins bien (système immunitaire affaibli / pas encore bien formé)
• Expérience 1

  1. Souris irradiée (suppression du système immunitaire) avant d'être injectée de cellules tumorales de la même souche de souris

  2. Souris non irradiée, même souche

  3. Souris injectée avec une souche différente
• Expérience 2

  1. Injection de cellules tumorales irradiées (impossibilité de proliférer)

  2. Si on la réinjecte de cellules de la même tumeur

  3. Si on injecte une tumeur d'un autre type
• Notre système immunitaire est capable de reconnaître, d'établir une réponse immunitaire avec mémoire, et éventuellement de rejeter la tumeur
• Une cellule tumorale n'a pas de puissants signaux de danger pour activer le système immunitaire
• souche

  Groupe d'organismes de la même origine
• Croissance de la tumeur

  1. Très forte croissance de la tumeur suivie du décès du sujet

  2. Certaines tumeurs se développent jusqu'au décès du sujet, d'autres sont rejetées après un certain temps
• Souris injectée avec une souche différente

  • Reconnaissance et contrôle de la tumeur car reconnaissance des Ag de type HLA/CMH propres à la souche A (allotumeur)
• Injection de cellules tumorales irradiées

  1. Impossibilité de proliférer

  2. La souris s'immunise en reconnaissant les Ag tumoraux

  3. Rejet de la tumeur si réinjecté avec la même tumeur

  4. Développement de la tumeur si injecté avec un autre type de tumeur
• Cellule tumorale

  Soi/Soi modifié, donc réponse immunitaire pas aussi forte que pour un pathogène
• Beaucoup de tumeurs créent de l'inflammation en cassant des barrières naturelles
• Comme les tumeurs prolifèrent beaucoup, il y a beaucoup de mort cellulaire qui produit des signaux de danger / stress cellulaire (DAMPs) favorisant les réponses immunitaires
• Pas de sollicitation des TLR (Toll like receptors) sauf dans le cas de cancers induits par des virus
• Microenvironnement tumoral

  Cellules tumorales + stroma (MEC, fibroblastes, néo-vaisseaux) + cellules immunocompétentes (effecteurs de l'immunité innée / adaptative)
• Selon la composition de l'environnement tumoral, on peut avoir un pronostic plus ou moins bon (anti ou pro tumoral)
• Théorie des 3E

  1. Elimination des cellules tumorales par le système immunitaire

  2. Equilibre entre le système immunitaire et la tumeur

  3. Echappement de la tumeur au système immunitaire
• Mécanismes permettant l'échappement tumoral

  • Diminution de l'expression du CMH I

  Expression du ligand pour PD1 par la cellule tumorale

  Sécrétion de molécules pour attirer des cellules immunosuppressives (Treg, MDSC, CAF)

  Incapacité des cellules dendritiques à présenter les antigènes
• Le VEGF favorise la néo-angiogenèse mais rend également les cellules dendritiques immatures et favorise l'arrivée de cellules Treg
• Principales classes d'immunothérapies

  • Thérapies moléculaires (cytokines/chimiokines, adjuvants, anticorps monoclonaux)

  Thérapies cellulaires (cellules T autologues et allogènes, cellules NK, cellules T modifiées génétiquement)

  Vaccins thérapeutiques (cellulaires et génétiques)
• Anticorps monoclonaux (MAb)


  Biomédicament produit industriellement, agissant spécifiquement contre un antigène
• Mécanismes d'action des anticorps monoclonaux

  • Bloquer la fonction proliférative d'une cellule

  Favoriser la cytotoxicité en fixant le complément

  Favoriser l'ADCC

  Favoriser l'opsonisation

  Altérer des signaux agonistes/antagonistes

  Stimuler les LT rendus anergiques par la tumeur
• Immune checkpoints


  Mécanismes régulateurs qui disent au système immunitaire de se calmer quand le travail est fait
• CTLA4

  Molécule qui vient en compétition avec CD28 des LT, calmant la réponse immunitaire
• Axe PD1 / PDL1

  PD1 exprimé sur les LT reconnaît PDL1 et entraîne leur apoptose / anergie
• Activation du lymphocyte T

  1. Reconnaissance CMH-peptide par le TCR

  2. Reconnaissance des molécules de costimulation CD80 et CD86 par CD28

  3. Prolifération du lymphocyte T

  4. Production d'interleukine 2 (IL-2)
• Stratégie d'inhibition des immune checkpoints

  1. Utilisation d'anticorps monoclonaux pour bloquer PD1-PDL1 ou CTLA4

  2. Objectif : restaurer la réponse immunitaire T
• Fabrication des CAR-T cells

  1. Construction génétique reconnaissant un antigène tumoral spécifique

  2. Prélèvement des lymphocytes T du patient

  3. Modification génétique ex vivo des lymphocytes T

  4. Réinjection des CAR-T cells au patient
• Utilisation des cellules dendritiques en immunothérapie


  1. Production de cellules dendritiques à partir de monocytes ou cellules souches

  2. Chargement des cellules dendritiques avec des antigènes tumoraux du patient

  3. Injection des cellules dendritiques chargées au patient
• Principales immunothérapies en oncologie

  • Anticorps monoclonaux
  • CAR-T cells
  • Vaccins thérapeutiques