SEXUELLE

• PARIS VI - MÉDECINE SORBONNE UNIVERSITÉ RONÉOS 2022-2023
• Rédactrice 1: Alma ARNAL
• Rédactrice 2: Soraya AHMED
• Date du cours : le 24 janvier 2023
• Professeur : Mme NETCHINE
• EIA ENDOCRINOLOGIE Physiologie 3 : Axe gonadotrope et physiologie de la différenciation sexuelle

  
• Plan du cours

  • I. Physiologie de la différenciation sexuelle
  • II. Définition, régulation et acteurs
  • III. Physiologie de la puberté
  • IV. Axe gonadotrope chez l'Homme
  • V. Axe gonadotrope chez la femme

  
• Différenciation sexuelle

  Processus qui dure longtemps : de la fusion des 2 gamètes jusqu'à la puberté ou à la fertilité

  
• Étapes de la différenciation sexuelle


  • Sexe chromosomique par la fécondation
  • Sexe gonadique par production hormonale
  • Sexe phénotypique par développement des organes génitaux internes (OGI) et externes (OGE)

  
• Mise en place du sexe gonadique


  • Commune pour les 2 sexes, bipotentialité des organes génitaux
  • Formation de la crête uro-génitale à partir du mésoderme donnant la gonade, le rein et les surrénales
  • Apparition vers la 4ème semaine
  • Gonade primitive sera colonisée par des cellules germinales extra-gonadiques

  
• SF1


  • Rôle dans la mise en place de la gonade indifférenciée et la surrénale
  • Rôle dans la régulation de gènes de la différenciation sexuelle, de la stéroïdogenèse et de la reproduction

  
• WT1


  • Rôle dans la mise en place de la gonade indifférenciée et du rein
  • Si anomalie : anomalie de la différenciation sexuelle et atteinte rénale(syndrome WAGR ou Denys-Drash)
• Différenciation gonadique

  • Orientation de la gonade indifférenciée soit vers le testicule soit vers l'ovaire
  • Bipotentialité possible des OGE et OGI

  
• Mécanisme de différenciation

  • Masculin : SRY et SOX9
  • Féminin : absence de SRY, gènes pro-ovariens ou anti-testiculaires (mais malconnus)

  
• SRY

  • Situé sur le bras court du chromosome Y
  • Régule l'expression de gènes cibles impliqués dans la différenciation testiculaire
  • Mutations du gène SRY (perte de fonction) : discordance entre le caryotype et le phénotype. Caryotype 46, XY, phénotype féminin (« Femmes XY »)
  • Translocation de l'Y sur un autre chromosome : caryotype 46, XX, phénotype masculin (« Mâle XX »). Recherche du gène SRY par hybridation in situ
• SOX9

  • Sur le chromosome 17
  • Expression augmentée par SRY
  • Expression également dans les chondrocytes (cartilage)
  • Mutations de SOX9 : anomalie des membres courts, ADS et syndrome campomélique
• En l'absence de SRY, différenciation des gonades dans le sens ovarien

  
• DAX1


  • Sur le chromosome X
  • Nécessiter d'être présent en 2 copies donc sur chacun des chromosomes X pour inhiber les gènes pro-testiculaires. Rôle activateur pour la stéroïdogenèse
  • Duplications de DAX1 : anomalie du développement testiculaire chez les mâles XY
  • Mutations/délétions DAX1 : insuffisance surrénalienne, déficit gonadotropechez les mâles XY
  • Monosomie (45, X0) : insuffisance ovarienne. Syndrome de Turner, touche 1/2000 naissances
• Mise en place du sexe phénotypique

  • OGI indifférenciés jusqu'à la 8e semaine, donc bipotentialité présente
  • Masculin : Sécrétion hormonale testiculaire à l'origine de la différenciation des OGI dans le sens masculin. Les canaux de Wolff sont masculinisants
  • Féminin : En l'absence de sécrétion hormonale pour la différenciation des OGI dans le sens féminin. Les canaux de Müller sont féminisants

  
• Expériences de Jost chez le lapin


  1. Lapin mâle sans castration : Développement des canaux de Wolff et régression des canaux de Müller

  2. Lapine sans castration : Régression des canaux de Wolff et développement des canaux de Müller

  3. Lapin et lapine avec castration bilatérale : Régression des canaux de Wolff et développement des canaux de Müller

  4. Lapin avec castration bilatérale + greffe unilatérale d'un testicule : Du côté du testicule greffé : développement des canaux de Wolff + régression des canaux de Müller. Du côté castré : régression des canaux de Wolff + développement des canaux de Müller

  5. Lapin avec castration unilatérale + greffe unilatérale d'un cristal de testostérone : Du côté du cristal : développement des canaux de Wolff + développement des canaux de Müller
• Testostérone

  • Produite par les cellules de Leydig fœtales dès la 8e semaine
  • Stimulée par l'expression du récepteur à LH : hCG lors du 1er trimestre de grossesse puis LH fœtale dès le 2eme trimestre (produite par l'hypophyse)
  • Action locale en maintenant les canaux des Wolff
  • Récepteurs nucléaires puisque ce sont des récepteurs aux androgènes
  • Le canal de Wolff donne : l'épididyme, les canaux déférents et les vésicules séminales

  
• AMH

  • Hormone anti-müllerienne : régression des canaux de Muller
  • Produite par les cellules de Sertoli fœtales dès la 8e semaine
  • Si AMH ou son récepteur sont mutés : mâle avec utérus donc phénotype OGI féminin, détection lorsqu'il y a des infections épididymaires et/ou prostatiques répétées ou infertilité
• OGI chez la fille

  • Sans testostérone : Régression des canaux de Wolff
  • Sans AMH : Développement des canaux de Müller. Le canal de Müller donne : l'utérus, les trompes et le 1/3 supérieur du vagin

  
• Les OGE

  • Stade indifférencié
  • Masculin précoce tardif
  • Féminin précoce tardif
• Dihydrotestostérone (DHT)

  • Dans les tissus des androgènes : testostérone en transformée par la 5-alpha-reductase en DHT
  • La DHT agit via le récepteur des androgènes, le même que la testostérone mais avec une plus grande affinité de la DHT pour le récepteur
  • DHT transforme : Sinus uro-génital —> prostate, urètre pénien. Bourrelets génitaux —> scrotum. Bourgeon génital —> pénis

  
• OGE chez la fille

  • Absence de testostérone/DHT
  • Évolution dans le sens féminin : Sinus uro-génital —> 2/3 inférieur du vagin, petites lèvres. Bourrelets génitaux —> grandes lèvres. Bourgeon génital —> clitoris

  
• Explorations en cas de doute sur le sexe à la naissance

  1. Décrire les OGE : Taille du bourgeon génitale, Position du méat urétral, Degré de fusion du sinus urogénital

  2. Palper les bourrelets génitaux pour voir la présence d'une gonade : si oui probablement d'allure testiculaire

  
• Quelles explorations ?

  • Imagerie : échographie et IRM pelvienne, génitographie (opacification des OGI)
  • Caryotype avec recherche de SRY par FISH
  • Dosages hormonaux : testostérone/DHT, autres androgènes, AMH
  • Explorations moléculaires : gènes candidats en fonction des hypothèses ou panel de gènes

  
• Cas 1

  • Anomalie des OGE : tailles importantes et striés
  • Pas de gonade palpable
  • Testostérone élevée
  • AMH normale pour 46 XX mais basse si XY
  • Caryotype 46 XX
  • Échographie : utérus normal

  
• Diagnostic probable

  Hyperplasie congénitale des surrénales : déficit en 21-hydroxylase. Le cholestérol des surrénales ne peut pas être transformé en aldostérone ou en cortisol et va donc emprunter la seule voie enzymatique existante et être transformé en testostérone dans la zone réticulée. Taux de testostérone important. Virilisation des OGE

  
• Cas 2

  • OGE féminins
  • Hernie inguinale avec 1 gonade palpable
  • Testostérone et DHT élevées
  • AMH normale pour 46 XY mais élevée si XX
  • Caryotype 46 XY
  • Échographie : utérus absent

  
• Diagnostic probable

  Insensibilité complète aux androgènes par mutation du récepteur aux androgènes
• Explorations moléculaires


  Gènes candidats en fonction des hypothèses ou panel de gènes
• Cas 1

  • Anomalie des OGE : tailles importantes et striés
  • Pas de gonade palpable
  • Testostérone élevée
  • AMH normale pour 46 XX mais basse si XY
  • Caryotype 46 XX
  • Échographie : utérus normal

  
• Probable diagnostique
• Hyperplasie congénitale des surrénales : déficit en 21-hydroxylase


  • Le cholestérol des surrénales ne peut pas être transformé en aldostérone ou en cortisol et va donc emprunter la seule voie enzymatique existante et être transformé en testostérone dans la zone réticulée
  • Taux de testostérone important
  • Virilisation des OGE

  
• Cas 2

  • OGE féminins
  • Hernie inguinale avec 1 gonade palpable
  • Testostérone et DHT élevées
  • AMH normale pour 46 XY mais élevée si XX
  • Caryotype 46 XY
  • Échographie : utérus absent

  
• Insensibilité complète aux androgènes par anomalie du récepteur


  • Production de testostérone normale mais signal non transmis aux cellules
  • Les cellules perçoivent une absence de testostérone et de DHT
  • Féminisation des OGE

  
• Axe gonadotrope

  • Ensemble des structures anatomiques aboutissant à la synthèse des stéroïdes sexuels (testostérone/œstradiol) et à la production de gamètes (spermatozoïdes/ovocytes)
  • Il comprend 3 structures anatomiques : l'hypothalamus, l'antéhypophyse, les gonades

  
• Régulation centrale

  Réalisée par des hormones : GnRH (hormone hypothalamique), LH et FSH (hormones hypophysaires)