Chap 7 : Le pancréas endocrine

• Pancréas

  • Glande exocrine (90%) qui secrète les sucs pancréatiques déversés dans le duodénum
  • Glande endocrine (10%) avec les îlots de Langerhans
• Types de cellules dans les îlots de Langerhans

  • Cellules α (25%) qui sécrètent du glucagon
  • Cellules β (60%) qui sécrètent de l'insuline
  • Cellules δ (10%) qui sécrètent de la somatostatine
  • Cellules F qui sécrètent d'autres polypeptides moins importants
• Le pancréas permet de digérer les protéines et les sucres complexes
• Insuline


  Hormone de l'abondance énergétique qui permet de stocker l'énergie et de stabiliser la glycémie
• Formes de stockage de l'énergie

  • Sucres (glycogénogenèse) : principalement dans le foie (100 g), dans les muscles (500 g) et un peu dans les reins
  • Graisses (triglycérides)
  • Protéines (croissance tissulaire)
• L'insuline permet de maintenir une glycémie normale lorsque la concentration de glucose sanguin augmente

  => C’est important car le cerveau fonctionne de manière maximale à une glycémie de 80-100mg/dl

  Lorsque la glycémie est trop élevée ou trop basse, le cerveau fonctionne moins bien, ce qui peut être dangereux
• Structure de l'insuline

  
  

  Protéine constituée de deux chaînes parallèles reliées par des ponts disulfures. Elle est d’abord synthétisée sous forme de pré-pro-insuline, qui permet le bon positionnement du peptide et la création des ponts disulfures (liens covalents) aux bons endroits entre les cystéines. Besoin de zinc pour créer les liens S-S
• Peptide C(= connectin peptide) 


  Partie de l’insuline qui va être clivée et qui ne joue aucun rôle hormonal connu (cette partie permet de donner la bonne conformation à l’insuline) : le peptide C et l’insuline forment la pro-hormone

  => à chaque fois qu’on libère de l’insuline, il y a libération en même temps d’un peptide C qui est éliminé dans les urines.
• Sécrétion d'insuline

  1. Premier pic dans les minutes qui suivent l'injection de glucose

  2. Ré-augmentation lente pour arriver à un second pic grâce à la synthèse d'insuline
• Glycémie normale

  100 mg/100 ml = 5 mmol (de 80 à 110) à jeun
• Taux de glycémie

  
  

  • Plus la glycémie s’élève, plus la sécrétion d’insuline est importante (sécrétion d’insuline proportionnelle à la glycémie)
  • Entre 100 et 400 mg, on a une forte croissance
  • C’est la zone de sensibilité
• Il s'agit d'une boucle de feedback négative : Augmentation de la glycémie -> sécrétion d'insuline -> diminution de la glycémie -> on ne stimule plus la sécrétion d'insuline
• Cellules β

  Cellules à la fois senseurs et centre de contrôle/intégrateur qui libèrent de l'insuline quand la glycémie s'élève
• Régulation de la sécrétion d'insuline

  1. Glucose et acides aminés

  2. Contrôle nerveux

  3. Exercice physique

  4. Régulation hormonale

  5. Régulation pharmacologique
• Insuline dans le foie

  • Passe directement par le système porte du foie (permet une action concentrée)
  • Majorité de l'insuline utilisée dès le premier passage dans le foie (60%)
  • Demi-vie de 6 minutes, agit pendant 30 minutes (en général)
• Récepteur de l'insuline

  Récepteur hétérodimère à 4 chaînes (2α et 2β) possédant une fonction de tyrosine kinase en intra-cellulaire
• Liaison de l'insuline au récepteur

  • Rapprochement des sous-unités beta
  • Phosphorylation des parties beta
  • Activation de la tyrosine kinase
• Effets de l'activation de la tyrosine kinase

  • Augmentation de la perméabilité au glucose (via le Glut 4)
  • Augmentation de la perméabilité aux acides aminés
  • Augmentation de la perméabilité au phosphate
  • Augmentation de la perméabilité au potassium
• L'insulinase dégrade l'insuline présente dans le foie
• 40% de l'insuline sort du foie et va dans presque toutes les cellules du corps via le sang
• Pour mesurer la sécrétion d’insuline, on dose le peptide C qui est filtré par le rein et se retrouve intact dans les urines => permet de connaître la sécrétion moyenne d’insuline sur 24 heures (puisqu’à chaque molécule d’insuline correspond un peptide C qui a une durée de demi-vie beaucoup plus longue durant 24h)

  Si le taux de peptide C est faible, la sécrétion d’insuline est faible et inversement => On peut ainsi savoir si le patient est diabétique et de quel type de diabète il s’agit
• Régulation de la glycémie par le foie en cas d'augmentation de la glycémie et présence d'insuline

  1. Entrée du glucose dans le foie via Glut 2

  2. Phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate (par la glucokinase/hexokinase activés par la tyrosine kinase)

  3. Formation de glycogène ou glycolyse

  4. Inhibition de la phosphorylase (par la tyrosine kinase)=> pas de glycogénolyse

  5. Activation de la glycogène synthétase (par la tyrosine kinase)

  6. Conversion du glucose en triglycérides (par l'acétyl-CoA carboxylase)
• Mécanisme de reformation de glucose et sa libération

  
  

  • Dans l'hépatocyte : bloque sa glycogène synthétase et active la phosphorylase + présence de la phosphatase => permet de retransformer le glucose-6-phosphate en glucose qui ressortira par Glut 2 (seul cellule à avoir phophatase)
  • Pas possible de faire du glucose à partir des graisses => on utilise les aa glucoformateurs (2x3 atomes de C) pour réaliser la néoglucogenèse.
• Le foie a pour rôle d'exporter ou de stocker le glucose afin de maintenir une glycémie stable

  60 % du glucose d’un repas est entreposé dans le foie, puis est remis en circulation entre les repas

  => L’excès de glucose dépassant la capacité de stockage du foie est converti en acides gras, transportés comme VLDL vers les tissus adipeux.
• Sans insuline

  Pas de transport de glucose dans les cellules musculaires
• Avec insuline

  • Translocation des Glut 4 vers la membrane

  => Augmentation du transport de glucose

  => Augmentation de la perméabilité dans les cellules musculaires
• ➢ Effort : pas d’insuline et la quantité de glucose est tout de même élevée dans les cellules musculaires

  L’effort permet donc d’augmenter la perméabilité de la membrane, via Glut 4 mais pas par l’insuline

  => Heureusement qu’il n’y a pas d’insuline lors de l’effort, car le glucose entrerait dans toutes les cellules alors qu’il n’en faut que dans les muscles
• Les cellules nerveuses sont normalement perméables au glucose, seul substrat énergétique grâce à GLUT3 qui n’est pas sensible à l’insuline

  => Le cerveau aura donc toujours le même taux de glucose sauf si il y a une hypoglycémie
• Effet de la présence de l'insuline sur les adipocytes

  Les TG stockés dans les VLDL sont dégradés par une lipoprotéine lipase => donne un glycérol et trois acides gras libres (FFA) assez petits pour passer au travers de la membrane et entrer dans l’adipocyte (TG trop gros)

  Le glycérol-P (provennant du glucose de la cellule) va être réestérifié avec les acides gras dans les adipocytes pour reformer des TG

  L’insuline bloque en même temps la lipase hormono-sensible des adipocytes => empêche le clivage des TG des adipocytes.
• Effet de la présence de l'insuline sur le métabolisme des protéines


  Augmentation transport AA dans les cellules (Val, Leu, Ileu, Tyr, Phe)

  Augmentation translation ribosomale mRNA => augmentation synthèses protéiques

  Diminution catabolisme des protéines

  Diminution la néoglucogenèse (préserve les AA)
• Après pancréatectomie => suppression de l'insuline : Augmentation de la glycémie, des acides gras libres et des corps cétoniques

  cause :

  Les cellules ne savent pas qu'il y a du glucose donc phénomène de glycogénolyse, néoglucogenèse, libération d'acides gras comme source d'énergie et libération corps cétoniques

  => Les diabétiques qui font une résistance à l’insuline ont aussi beaucoup de graisse dans le sang et tous les problèmes qui vont avec
• Effets combinés de la GH et de l'insuline sur la croissance

  • Situation normale : croissance
  • Pancréatectomie (plus d'insuline) et hypophysectomie (plus de GH) : Arrêt de la croissance
  • Injection de GH seule : reprise minime de la croissance
  • Injection d'insuline seule : reprise minime de la croissance
  • Injection de GH et d'insuline : reprise normale de la croissance
• Il faut du GH et de l'insuline pour la croissance : IGF1 permet la croissance mais celle-ci est produite par le foie sous l'effet de la GH s'il y a de l'insuline
• Contrôle du métabolisme glucidique et lipidique

  Transition du métabolisme des glucides à celui des lipides, et inversement, par l'insuline en fonction de la glycémie
• Hormones ayant un effet hyperglycémiant en hypoglycémie

  • GH
  • Cortisol
  • Adrénaline
  • Glucagon
• Glucagon

  Hormone polypeptidique de 29 acides aminés, hyperglycémiante, effets inverses de l'insuline

  Il est sécrété par les cellules alpha des îlots de Langerhans suite à une augmentation du taux d’acides aminés d’origine digestive ou une diminution du taux de glucose

  provient aussi d’une prohormone : le GRPP

  Une hormone lui ressemble fortement : le GLP1 = incrétine, qui vient de l’intestin
• Glucagon

  • Stimule la glycogénolyse, la néoglucogenèse et la cétogenèse hépatiques (via G alpha s, AMPc)
  • Empêche la captation du glucose par les tissus
  • Bloque la glycolyse, la glycogénogenèse et la lipogenèse
  • Agit au niveau musculaire et adipocytaire à doses plus élevées
  • Active la lipase adipocytaire et mise en circulation des acides gras
  • Inhibe le stockage hépatique des TG
• Une injection de 1 µg de glucagon élève la glycémie de 20 mg/dl durant 20 minutes

  => Le glucagon a donc une action rapide, mais transitoire (mais plus long que l’insuline)
• Somatostatine

  
  

  • Peptide de 14 ou 28 acides aminés
  • sécrété par les cellules delta des îlots de Langerhans
  • demi-vie plasmatique de 3 minutes
  • Sa sécrétion est stimulée par l’augmentation de la glycémie, des acides aminés et des acides gras libres, et par plusieurs hormones digestives.
• Actions inhibitrices de somatostatine

  • Inhibition des sécrétions d'insuline, de glucagon, GH, gastrin, VIP (vasoactive intestinal peptide) et TSH
  • Inhibition des sécrétions hypophysaires
  • Inhibition des motilités gastrique, duodénale et vésiculaire
  • Inhibition des sécrétions et de l'absorption digestives