PhR402 cours 2

• Sujets abordés


  • Introduction au développement pharmaceutique
  • Preuves de concept en pharmacologie
  • Pharmacocinétique et métabolisme
  • Introduction aux règles GLP (good laboratory practice) et SOP (standard operating procedures)
  • Directives « ICH » CMC-BPF (GMP)
  • Pharmacologie de sécurité
  • Toxicologie
  • Études cliniques de phase I, II, III et IV
  • Règles GCP (Good Clinical Practice)
  • Les études cliniques
  • L'analyse des résultats
  • Brochure d'investigateur
  • Présentation d'un médicament
  • Ligne directrice à l'intention des promoteurs d'essais cliniques
  • Retour sur le développement et les étapes décisionnelles
• Buts des études cliniques

  Démontrer chez l'être humain l'efficacité, la sécurité et la tolérance d'une intervention en santé
• Études cliniques


  • Approche scientifique rigoureuse
  • Rédaction d'un protocole
  • Respect des bonnes pratiques cliniques, des règles éthiques et légales
• Rigueur des études cliniques

  • S'assurer que l'essai mis en route sera capable d'apporter une réponse aux questions posées
  • Éthique: protection de l'intégrité et de la liberté des personnes
  • Réglementaire: les résultats de(s) l'étude(s) serviront à obtenir l'autorisation pour la mise en marché
• Objectifs des études cliniques

  • Pharmacologique (Tolérance, activité, PK et PD, Métabolisme, bio-équivalence)
  • Thérapeutique exploratoire (Activité vs la maladie, posologie, Préparer les études confirmatoires)
  • Thérapeutique confirmatoire (Confirmer activité, montrer bénéfice/risque, Dose-effet)
  • Usage thérapeutique (Préciser bénéfice/risque, Répertorier réactions indésirables plus rares, Préciser la posologie)
• Phases de développement


  • Phase 1 (Pharmacologique chez l'humain)
  • Phase 2 (Thérapeutique exploratoire)
  • Phase 3 (Thérapeutique confirmatoire)
  • Phase 4 (Usage Thérapeutique)
• Études de phase 1

  • Non-thérapeutique
  • Innocuité / Tolérabilité effets secondaires associés à des doses croissantes
  • Pharmacocinétiques (PC/ADME préliminaire)
  • Pharmacodynamique (PD préliminaire)
  • Outil de recherche: drogues nouvelles pour l'exploration d'un phénomène biologique ou l'étude de l'évolution d'une maladie
• Les expériences animales et in vitro nous disent: Fenêtre thérapeutique: Dose pharmacologique vs dose toxique, Pharmaco- et toxico-cinétique (simple dose ou multiple)
• Études de phase 1

  1. Débuter avec une dose la plus élevée permise basé sur exp. animal

  2. Augmenter la dose progressivement en fonction des effets secondaires ou de leurs absence

  3. Mesurer: Fonction cardiaque, Tests biochimiques, Questionnaire d'effets secondaires et qualité de vie
• On ne fait pas une seule étude de phase 1 par médicament, on en fait plusieurs si on pense que le médicament peut servir pour une autre maladie
• Médodo pharmaceutiques Inc.


  • Phase 1 simple dose… innocuité démontrée
  • Phase 1b / doses croissantes, sujets sains
  • Phase 2a patients asthmatiques légers
• Choix de la compagnie

  Les « + » et les « - »
• Étapes d'une étude de phase 1

  • Informed Consent
  • Screening Period
  • Admission, Randomization, Dosing x1 dose Escalating group
  • Safety Assessment Visit
  • Immunogenicity Test
• Étapes d'une étude de phase 1b

  • Informed Consent
  • Admission, Randomization, Dosing x 4 Days, PK & PD at Day 2, 3, 4
  • Screening Period
  • Safety Assessment Visit
  • 4 cohorts- escalating dose, 9 subjects (6:3)
  • 16 subjects (10:6)
• Les premières études ayant comme objectif premier d'explorer l'effet thérapeutique chez des patients (population petite et bien définie)
• Buts des études de phase 2

  • Évaluer l'efficacité de la drogue chez des patients ayant un état de santé à traiter, à diagnostiquer ou à prévenir
  • Déterminer les effets secondaires et les risques associés à l'administration répété
  • Optimiser la dose et la posologie pour la Phase 3
  • Interaction avec autres médicaments
• Les recherches portant sur une nouvelle maladie prévue pour une drogue déjà mise en vente sont généralement considérées comme de essais de phase II
• Pourquoi c'est une phase 2? Sur des patients
• Buts des études de phase 3


  • Préciser relation dose / réponse en vue d'une commercialisation
  • Explorer population plus grande / différents stades de la maladie
  • Combinaison avec un autre médicament
  • Effet suite à une administration prolongée
  • Compléter la collecte d'information sur l'utilisation et les effets secondaires du médicament
  • Préciser ou démontrer la supériorité par rapport à un médicament existant
• Études menées après l'approbation de la vente du médicament

  1. Dose/réponse, innocuité

  2. Mortalité/morbidité

  3. Études épidémiologiques
• Toutes les études de Phase 4 sont effectuées après l'approbation du médicament et sont reliées à la maladie approuvée
• Protocole thérapeutique de phase 4 utilisant l'imatinib mesylate (Gleevec®) chez les enfants de moins de 18 ans en première phase chronique d'une leucémie myéloïde chronique


  1. Type d'essai : thérapeutique

  2. Phase : 4

  3. Ouverture effective le : 05/07/2004

  4. Nombre d'inclusions prévues : 40

  5. Nombre effectif : 39 au 16/09/2008

  6. Clôture prévue le : 30/06/2009
• Objectif de l'essai


  Évaluer l'efficacité et la tolérance de l'imatinib mésylate (Gleevec®) dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques des enfants
• Peut-on utiliser un médicament approuvé pour la MPOC pour une maladie de la peau?

  Non, sauf si on refait une étude clinique avec administration sur la peau
• Études exploratoires chez l'humain à des doses reconnues sécuritaires et sans effet thérapeutique

  Aussi appelé (Microdosing)
• Buts des études exploratoires chez l'humain
• Toutes comparaisons nécessitent analyse statistique (≠hasard)
• Type d'analyse doit être pré-définit
• Un effet observé chez 70 % des sujets est plus significatif qu'un effet observé chez 20 % des sujets
• Plus la variabilité d'une mesure est grande plus on aura besoin de sujets pour démontrer une différence « vraie »
• La différence peut résulter du hasard, de l'échantillonnage, etc.
• Risque d'erreur : 5 %, i.e. p < 0,05
• Critères validés


  Consensus dans la communauté médicale et déjà étudiés avec le médicament de référence
• Critères cliniques


  • Amélioration quantitative ou qualitative de la santé
  • Amélioration de la qualité de vie
  • Morbidité, mortalité
• Critères intermédiaires


  ECG, glycémie, biomarqueur pro-inflammatoire
• Statistiquement significatif
• La valeur d'un résultat ne dépend pas seulement du nombre de sujets
• Résultats doivent aussi être cliniquement significatifs
• Toutes les présentations de médicaments sont soumises à un examen rigoureux et doivent satisfaire entièrement toutes les exigences scientifiques en vertu du Règlement sur les aliments et drogues, avant qu'un médicament puisse être mis en marché au Canada
• Voir « Ligne directrice à l'intention des promoteurs d'essai clinique », produit par Santé Canada