Communication cellulaire (2)

• Les récepteurs couplés aux canaux ioniques 


  Fonctionnent sous la forme de plusieurs sous-unités. Chaque sous-unité possède 4 domaines transmembranaires
• les récepteurs enzymes

  il en existe deux types :

  • Récepteurs à activité INTRINSEQUE (à l’intérieur du domaine intracellulaire du récepteur) : c’est la fixation du LIGAND qui active l’activité enzymatique intrinsèque
  • Récepteurs à activité enzymatique ASSOCIÉE : le récepteur transmembranaire ne possède pas d’activité enzymatique, la fixation d’une molécule de SIGNALISATION sur ce récepteur permet de recruter et d’activer une enzyme présente dans le cytosol
• • 2 grandes classes Récepteurs à activité enzymatique INTRINSEQUE: à activité tyrosine kinase et les récepteurs à activité sérine/thréonine kinase.
  • 1 seul pour récepteurs à activité enzymatique ASSOCIÉ: à activité Tyrosine-kinase
• Pour être activés, les récepteurs à activite TK doivent se dimériser et se transphosphoryler


  La dimérisation induit le rapprochement des domaines TK des deux sous-unités ce qui permet la TRANSPHOSPHORYLATION et L'ACTIVATION du récepteur.

  • Seule exception: Le récepteur IGF-1R: récepteur TK intrinsèque dimérique en ABSENCE de ligand MAIS rapprochement des domaines TK et la transphosphorylation restent INDISPENSABLES à son activation
• • C’est la protéine adaptatrice Grb2 qui RECONNAIT les phosphotyrosines du récepteur et permet l’activation du facteur d'échange Ras-GEF:
  • Induit un échange de GDP en GTP ce qui active les protéines Ras
• La protéine Ras couplée au GDP est inactive. C’est la protéine Ras couplée au GTP qui pourra activer la MAP3K
• Les récepteurs à activité sérine/thréonine kinase ont pour ligand des protéines de la superfamille des facteurs de croissance transformants bêta, c’est la voie du TGF bêta.
• • La fixation du TGF bêta (donc du ligand) sur un récepteur à activité sérine/thréonine kinase de type II entraine le recrutement et la phosphorylation du récepteur de type I.
  • Les 2 dimères (les récepteurs) activés s’associent pour former un tétramère.
  • Le récepteur de type I phosphoryle ensuite une Smad (Smad 2 ou 3).
• Dans la voie du TGF bêta, la fixation du ligand sur son récepteur entraine la phosphorylation des molécules Smad par le récepteur de type I.
• • Les ligands des récepteurs à activité tyrosine kinase INTRINSEQUE sont majoritairement des Facteurs de croissance (GF)
  • Les ligands des récepteurs à activité tyrosine kinase ASSOCIÉE sont majoritairement des cytokines, interleukines (IL), interférons (IFN) et des facteurs stimulant des colonies (CSF)
• La voie JAK/STAT est la voie canonique (MAJEURE) des récepteurs à activité tyrosine kinase associée
• Dans la voie JAK/STAT, la fixation du ligand sur son récepteur entraine l’association des récepteurs et une transphosphorylation des JAK (et non des récepteurs). Ce sont ces JAK qui vont ensuite phosphoryler les récepteurs sur lesquels ils se trouvent
• La voie Wnt a un rôle de régulation de la Beta-caténine dégradée dans le cytoplasme et dans les jonctions inter-cellulaires: celle-ci implique la voie des CADHÉRINES et non pas des intégrines.
• La voie de signalisation Notch a une activation irréversible contrairement à la voie Wnt
• RCPG: cibles thérapeutiques majeures mais effets secondaires 


  Agoniste béta 2 adrénergique: BRONCHODILATEUR

  • traitement de l'asthme
  • effet 2nd: tachycardie (béta 1 adrénergique)
• RCPG: cibles thérapeutiques majeures mais effets 2nd


  Agoniste béta 1 adrénergique: INOTROPE NÉGATIF

  • Traitement hypertension artérielle
  • effet 2nd: absence bronchodilatation (béta 2 adrénergique)
• Mutations ou auto-anticorps des RCPG

  • peuvent conférer une activité constitutive du récepteur = en l’absence de ligand
• Mutation et autoanticorps RCPG:

  • puberté précoce: mutation dans le 6ème domaine trans-membranaire de récepteur de la LH -> signes de puberté dès l’âge de 4 ans
• Mutation RCPG

  • adénomes thyroidiens: mutation dans le domaine C-terminal de la 3ème boucle intra-cellulaire du récepteu
• Mutation RCPG

  asthme: polymorphisme d’un RCPG orphelin (GPRA)
• Mutations RCPG

  maladie de Basedow: anticorps anti-récepteurs de la TSH
• Mutations ou auto-anticorps des RCPG

  peuvent conférer une INACTIVITÉ du récepteur

  • dysgénésie ovarienne hypergonadotrophique: mutation dans le domaine extra-cellulaire du récepteur qui empêche la fixation de la FSH
  • diabète insipide: mutation du récepteur à l’arginine vasopressine
  • maladie de Hashimoto: anticorps entraînant la destruction des cellules thyroïdienne
• Recepteurs à activité enzymatique

  • Généralement PAS de 2nd messager
  • Activent majoritairement des cascades de PHOSPHORYLATION
• RTK intrinseque:

  3 domaines

  • un domaine N-terminal, EXTRA-cellulaire avec domaine de FIXATION du ligand
  • un domaine trans-membranaire
  • un domaine C-terminal, INTRA-cellulaire avec activité ENZYMATIQUE (TyrK intrinsèque)
• Protéines cibles à domaines SH2

  • site fixation des domaines SH2: PHOSPHOTYROSINE + 3-5 AA en Cterm
  • 1 protéines peut avoir plusieurs domaines SH2 différents
  • 1 récepteur peut avoir plusieurs sites de liaison à des domaines SH2 différents
  • Augmente diversité de signalisation d'un récepteur
• Protéines cibles à domaines SH3

  • Site de fixation: protéines signalisation avec sites riches en PROLINE
  • GRB2: protéine ADAPTATRICE: domaine sh3 se fixe sur le motif Proline-x-x-proline (ex: Ras-GEF)
• trois protéines Ras chez l’homme: H-Ras / N-Ras / K-Ras

  • un des premiers oncogènes identifié (protéine virale des virus oncogéniques)
  • thérapeutique: inhibition de Ras
• Modifications post-traductionnelles de Ras

  • Liaison covalente avec groupements lipidiques: Deux acylations successives -> farnésyl – acide palmitique
  • Permet l’ancrage de Ras à la membrane plasmique
  • INDISPENSABLE à son activation
• Régulation de Ras

  + Activation: Ras-GEF (Guanine nucleotide Exchange Factor) (= Sos, Son-of-sevenless)

  • Inactivation: Ras-GAP (GTPase Activating Protein): active hydrolyse GTP
• PI3 Kinase: hétérodimère

  • une sous-unité catalytique: activée directement par fixation de Ras activé
  • des sous-unités régulatrices:
  • - RTK (PI3K classe Ia): est une protéine adaptatrice qui se fixe sur deux phospho tyrosines via ses deux domaines SH2
  • - RCPG (PI3K classe Ib): se fixe au complexe béta-gamma d’une protéine Gq
• Diabète de type I

  développement d’auto-anticorps dirigés contre les récepteurs insuliniques -> non-fixation du ligand et/ou accélération de la vitesse de dégradation des Rc
• Cancers

  Dérégulation des cascades de signalisation: surexpression, mutations

  Médecine personnalisée

  • Identifier les anomalies moléculaires de la tumeur
  • Cibler les protéines dé-régulées
• 4 étapes d’activation Récepteurs à activité tyrosine Kinase intrinseque:

  • Dimérisation et auto-phosphorylation
  • Activation de Ras / recrutement d’un complexe
  • Cascades de kinases
  • Activation de facteurs de régulation de la transcription
• Récepteurs à 1 seul passage trans-membranaire, à activité S/T kinase

  • Deux classes de structure similaire, sous forme de dimères qui activés forment un tétramère – Type II – Type I
  • Activation de régulateurs transcriptionnels de la famille des SMADs (= navettes entre cytoplasme et noyau)
• Rétrocontrôle négatif Smad inhibitrices: Smad 6, Smad 7
• Récepteurs à activité S/T intrinseque: voie TGF-béta

  • Superfamille des facteurs de croissance transformants béta (TGFbéta)
  • 30-40 protéines dimériques, sécrétées, structurellement apparentées
  • Action comme des hormones ou des médiateurs locaux
• Récepteurs à activité tyrosine kinase associée

  • Pas d’activité kinase intrinsèque => kinase RECRUTÉE
  • Récepteurs des cytokines: interleukines (IL) interférons (IFN) CSFs (Colony Stimulating Factors)
  • Hétérodimère
• Voie JAK/STAT:

  • Recrutement de JAK: tyrosine kinase associée intra-cellulaire Just Another Kinase (JAnus Kinase)
  • STAT: facteurs de transcription, à domaine SH2 (Signal Transducer and Activator of Transcription)
  • Dimérisation des STAT (homo- ou hétéro-dimérisation)
• Rétro-contrôle négatif : activation de gènes de protéines inhibitrices (Ex: SOCS)
• Autres tyrosines-kinases intra-cytoplasmiques: Src

  • Domaines SH2+SH3

  • Ancrée à la membrane plasmique Interaction avec les récepteurs transmembranaires; avec des chaines lipidiques

  • Peuvent aussi se fixer sur des RTK, des RCPG (protéines Gs et Gi…)