eisagvgh

• Παθοφυσιολογία των Αυτοάνοσων Νοσημάτων του Κολλαγόνου

  Μελέτη της παθογένεσης των αυτοάνοσων νοσημάτων που σχετίζονται με το κολλαγόνο

  
• Νοσήματα του κολλαγόνου που εξετάζονται: Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος, Σύνδρομο Sjögren, Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Μυοσίτιδες, Συστηματική Σκλήρυνση

  
• Αυτοανοσία


  Κινητοποίηση του ανοσολογικού συστήματος έναντι του ιδίου εαυτού, ιδίως έναντι συστατικών του πυρήνα κυττάρων

  
• Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος


  • Σχετικά συχνή νόσος (~0.1%), κυρίως σε άτομα αναπαραγωγικής ηλικίας (15–40 έτη), υπεροχή σε γυναίκες (♀ : ♂ = 9 έως 12 : 1), προσβάλλει ποικιλία οργάνων, χαρακτηριστική η παρουσία αυτο-αντισωμάτων έναντι πυρηνικών συστατικών
• Περίπου 90% των ασθενών με Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο έχουν αντι-πυρηνικά αντισώματα (antinuclear antibodies, ANAs)
• Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος


  Συστηματική (πολυοργανική) αυτοανοσία
• Βασικά στοιχεία παθογένειας του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου


  • Γενετική προδιάθεση
  • Περιβαλλοντικοί παράγοντες
  • Διαταραχή ανοσολογικής ανοχής – προκλινική αυτοανοσία
  • Κλινική αυτοανοσία (ΣΕΛ)
  • Μη-αναστρέψιμη βλάβη
  • Αντίδραση ιστών στη φλεγμονή
• Παθογένεια του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου

  1. Αυξημένος κυτταρικός θάνατος

  2. Ελαττωματική κάθαρση αποπτωτικών σωματίων

  3. Πρόσληψη, επεξεργασία & παρουσίαση αυτοαντιγόνων σε Τ κύτταρα

  4. Ενεργοποίηση αυτοδραστικών Τ λεμφοκυττάρων

  5. Ενεργοποίηση Β κυττάρων προς πλασματοκύτταρα

  6. Παραγωγή αυτοαντισωμάτων

  7. Φλεγμονή-ιστική βλάβη
• Νουκλεϊκά οξέα προϊόντα της απόπτωσης διαμορφώνουν συμπλέγματα με κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα και ενδοκυτταρώνονται ενεργοποιώντας υποδοχείς της μη-ειδικής ανοσίας (toll-like receptors [TLRs] και άλλους)
• Οι υποδοχείς της μη-ειδικής ανοσίας (TLRs και άλλοι) μπορούν να ενεργοποιηθούν και από 'ενδογενή σήματα κινδύνου' που παράγονται κατά την απόπτωση ή την ιστική καταστροφή, οδηγώντας σε 'ανεξέλεγκτη' ανοσολογική αντίδραση

  
• Ο ρόλος της μη-ειδικής ανοσίας στο Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο

  • Εξωκυττάρωση δικτύων χρωματίνης από ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα (NETs: neutrophil extracellular traps)
  • Τα NETs είναι εμπλουτισμένα με αυτοαντιγόνα, κυτταροκίνες και πρωτεΐνες-σήματα κινδύνου
  • Τα NETs συμμετέχουν στην ενίσχυση των ανοσολογικών αποκρίσεων, την παθογένεια της φλεγμονής και της ενδοθηλιακής βλάβης/θρόμβωσης

  
• Στο Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο παρατηρείται αυξημένο φορτίο με ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα και NETs, καθώς και διαταραχή στην αποδόμηση των NETs
• Τα NETs στο Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο

  Οδηγούν σε αυξημένη παραγωγή IFN-α από πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα
• Αυξημένη παραγωγή IFN-α στο Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο

  Συμβάλλει στην παθογένεια της φλεγμονής, της ενδοθηλιακής βλάβης και της θρόμβωσης
• Το Συστηματικό Ερυθηματώδης Λύκος χαρακτηρίζεται ως «ιντερφερονο-πάθεια» ως αποτέλεσμα απόκρισης σε νουκλεϊκά οξέα (DNA, RNA)
• F3


  Transcription factor
• IRF3


  Interferon regulatory factor 3
• DNA sensing pathway


  1. Viral-DNA or self-dsDNA is a danger signal for the cell

  2. DNA-cGAS interaction induces the production of cGAMP

  3. cGAMP binds to and activates STING

  4. Activated STING interacts with TBK1, resulting in the phosphorylation of IRF3

  5. Phosphorylated IRF3 translocates to the nucleus and produces IFN-1 and proinflammatory cytokines
• cGAS


  Cytosolic DNA sensor that recognizes a very large number of different DNAs from multiple pathogens (viruses, bacteria, and intracellular pathogens)

  
• TREX-1 endonuclease leads to the degradation of self-DNA and thereby not allowing it to activate the IRF-3 signaling pathway resulting IFN-1
• RNA sensing

  1. Viral RNA sensors are collectively referred to as RIG-like receptors (RLRs)

  2. RIG-1 or MDA5 detection and interaction with viral RNA leads to their translocation to the outside of the mitochondria, which allows them to activate MAVS protein

  3. MAVS can now activate the kinases, TBK1 and IKK

  4. TBK1 can phosphorylate IRF3, which now can translocate to the nucleus and produce IFN-1, leading to ISGs

  5. MAVS activation also leads to the activation of NF-kB with the subsequent production of other proinflammatory cytokines

  
• Failure to degrade viral DNA or the abnormal detection of self RNA would lead to abnormal MDA 5 activation
• The final result is excessive production and action of interferon-α
• Important knowledge from studies in monogenic/pediatric or familial SLE cases
• Increased "help" of T cells towards B cells is a key pathogenic mechanism in SLE
• T cell


  • Overexpression of CD40-ligand
  • Hypersecretion of cytokines
• OX40/OX40L costimulatory receptors


  • Overexpression of OX40L on dendritic cells drives TFH cell differentiation in germinal centers
• Increased levels of the B cell trophic factor BLyS/BAFF lead to B cell activation/differentiation in SLE
• Autoantibodies play a pathogenic role in the manifestations of SLE, through type II and type III immune reactions
• Anti-NR2 antibodies and disruption of the blood-brain barrier contribute to the pathogenesis of neuropsychiatric manifestations in SLE patients
• Genetic loci associated with SLE
• Απελευθέρωση ενζύμων & άλλων τοξικών μεσολαβητών

  Παθογενετικός μηχανισμός του ΣΕΛ
• Παραδείγματα κλινικών εκδηλώσεων ΣΕΛ


  • Νεφρίτιδα
  • Αρθρίτιδα
  • Αγγειΐτιδα
• Σπειραματονεφρίτιδα του ΣΕΛ


  Μία από τις κλινικές εκδηλώσεις του ΣΕΛ

  
• Γονιδιακοί τόποι που σχετίζονται με το ΣΕΛ

  • serum and serosal proteins, as cell membrane receptors
  • Cytopenia: a reduction in the number of cells (blood); often observed in SLE patients
  • Diffuse proliferative lupus nephritis: class IV disease, severe and most common subtype of lupus nephritis. More than 50% of glomeruli are involved. Lesions can be segmental or global, and acute or chronic, with endocapillary or extracapillary proliferative lesions
  • DNA methyltransferases (DNMTs): catalyze the addition of methyl group to DNA; they may contribute to aberrant epigenetic regulation in SLE
  • Double-negative B cells: IgD-CD27- cells; these are associated with autoimmune diseases
  • Extrafollicular helper T cells (eTfh): antigen-experienced T cells found outside B cell follicles in secondary lymphoid organs like lymph nodes, spleens, and Peyer's patches; eTfh cells are identified by constitutive expression of CXCR5
  • Fc-g receptor (FcgR): a critical component of Fc receptors expressed on many inflammatory cells. Fc receptors are essential for the initiation or maintenance of immune responses
• Genome-wide association studies (GWAS) have identified >100 genetic loci that explain ~30% of the heritability of SLE

  
• Established SLE risk genes at each pathway


  • C1QA
  • PTPN22
  • FCGR
  • CD247
  • TNFSF4/SMG7
  • NCF2
  • NMNAT2
  • IL10
  • RASGRP3
  • TET3
  • IFIH1
  • STAT4
  • IKZF2
  • TREX1
  • TLR9
  • PXK/ABDH6
  • DNASE1L3
  • CD80
  • IL12A
  • AFF1
  • BANK1 PPP2CA/TCF7
  • TNIP1
  • MIR146A
  • HLA-A1
  • PRDM1
  • MSH5
  • COMP
  • HLA-B8
  • ATG5
  • TNFAIP3
  • HLA-DRw3
  • JAZF1
  • IKZF1
  • XKR6
  • BLK
  • IRF5/TNPO3
  • LYN
  • WDFY4
  • ARID5B
  • DRAM1
  • SH2B3
  • DHCR7/NADSYN1
  • ATG16L2/
  • IRF7/
  • PDHX/
  • GPR19
  • CSK
  • IRF8
  • TLR7
  • TLR8
  • PRPS2
  • CXorf21
  • RAD51B
  • UBE2L3
  • TYK2/ICAM
  • IRAK1/MECP2
  • ETS1
  • ELF1
  • CIITA/SOCS1
  • PRKCB
  • ITGAM
• Genes labeled in red show association with SLE in multiple ancestries, while genes in black show association unique to one ancestry
• Genes with deficiency or rare mutations are TMEM173 defects causing STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI), ACP5 defects causing immuno-osseous dysplasia spondyloenchondrodysplasia (SPENCD), FAS and FASLG defects causing autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS), and SHOC2 defects causing Noonan syndrome with loose anagen hair
• Genes involved in the pathological immune responses in SLE