médicament chapitre 6

• Néoplasie


  Formation nouvelle, le néoplasme, qui se développe par prolifération cellulaire de façon excessive. Un néoplasme peut être cancéreux ou non.
• Chimiothérapie conventionnelle


  Médicaments dont le mode d'action principal a pour cible les mécanismes impliqués dans la multiplication cellulaire néoplasique → action est dite « cytotoxique » ou « cytostatique ».
• Thérapies ciblées

  Médicaments dont le mode d'action principal s'adresse aux mécanismes mêmes de l'oncogenèse avec une spécificité importante pour les cellules cancéreuses.
• Hormonothérapie

  S'adresse à un ensemble d'organes-cibles sensibles à une hormone donnée et pourvus des récepteurs correspondants.
• Différentes classes de cytotoxiques

  • Agents alkylants
  • Antimétabolites
  • Inhibiteurs du système tubuline-microtubule
  • Intercalants et inhibiteurs de topoisomérases
• Alkylation biologique

  Application simple des réactions de substitution nucléophiles SN1 et SN2
• • Pontage intrabrin
  • Pontage interbrin
  • Monoalkylation
• Méchloréthamine


  Agent cytostatique alkylant
• La méchloréthamine agit sur l'ADN en inhibant sa réplication et la transcription de l'ARN.
• Ordre de réactivité des bionucléophiles de l'ADN : N-7 guanine > N-3 adénine > N-1 adénine > N-1 cytosine
• La méchloréthamine réagit principalement avec l'atome N(7) de la guanine, et la quaternisation de cet atome d'azote conduit à la scission de la liaison N-glycosidique.
• Oxazaphosphorines

  Amides-esters cycliques de l'acide phosphorique, prodrogues libérant les principes actifs alkylants après BIOACTIVATION
• Cyclophosphamide (CPM) est bioactivé par le CYP450
• Oxazaphosphorines

  Amides-esters cycliques de l'acide phosphorique
• Prodrogues

  Libérant les principes actifs alkylants après bioactivation
• Bioactivation du cyclophosphamide

  1. CYP450 -> 4-Hydroxy-CPM

  2. Alcool déshydrogénase -> 4-Oxo-CPM

  3. Aldo-CPM

  4. Moutarde phosphoramide + Acroléine

  5. N-(chloroéthyl)aziridine (métabolite actif responsable de la toxicité vésicale)
• Détoxication du cyclophosphamide

  β-élimination -> Aldéhyde déshydrogénase -> Carboxy-CPM (inactif)
• Cellules sensibles (lymphocytes)

  • Cibles des métabolites alkylants actifs
• Mécanisme d'action des oxazaphosphorines

  1. Voie A : Moutarde phosphoramide + Moutarde à l'azote

  2. Voie B : Cation aziridinium
• Acroléine responsable de la toxicité vésicale des oxazaphosphorines
• MESNA

  1. mercaptoéthanesulfonate de Na, antidote de l'acroléine
• Nitrosourées

  Molécules de synthèse découvertes par criblage systématique, mais aussi molécules naturelles (streptozocine isolée de Streptomyces achromogenes)
• Pharmacophores des nitrosourées

  • Chloroéthylnitrosourées (CENU) : carmustine, lomustine, fotémustine
  • Nitrosourées aminoglycosylées : streptozocine
• Synthèse des nitrosourées

  Nitrosation des urées correspondantes, préparées par action d'un isocyanate sur une amine
• Mécanisme d'action des nitrosourées

  Effet cytotoxique après décomposition pour former un agent carbamoylant (qui inactive des enzymes de réparation de l'ADN) et un agent alkylant (qui se fixe sur l'ADN)
• Cisplatine

  Complexe plan carré de platine(II) avec 2 ligands chloro labiles
• Mécanisme d'action des complexes du platine

  Platination de l'ADN, aboutissant à des pontages intrabrins entre les azotes N7 de deux guanines vicinales, perturbant le positionnement des facteurs de transcription et entraînant inhibition de la réplication, de la transcription, arrêt de cycle cellulaire et mort cellulaire
• Amifostine

  Intérêt en tant que cytoprotecteur intestinal, rénal et myéloprotecteur
• La différence entre les alkylants et les intercalants de l'ADN est analogue à celle entre les inhibiteurs irréversibles et réversibles d'enzymes. Les intercalants se lient à l'ADN de manière non-covalente alors que les alkylants réagissent avec l'ADN pour former des liaisons covalentes.
• Amifostine Éthyol®

  Intérêt en tant que cytoprotecteur intestinal, rénal et myéloprotecteur
• Différence entre les alkylants et les intercalants de l'ADN

  Analogue à celle entre les inhibiteurs irréversibles et réversibles d'enzymes
• Intercalants

  Se lient à l'ADN de manière non-covalente
• Alkylants

  Réagissent avec l'ADN pour former des liaisons covalentes
• Intercalants

  • Campthotécine bloque l'activité de la topoisomérase
• Les antimétabolites agissent sur la biosynthèse de l'ADN et le blocage de la division cellulaire
• Antimétabolites

  Antipurines, Antifoliques, Antipyrimidines
• Fluorouracile (5-FU)


  Prodrogue, devient cytotoxique après biotransformation en nucléotide (5-fluorodésoxyuridine monophosphate)
• 1. fluorodésoxyuridine monophosphate (F-dUMP)

  Inhibe spécifiquement la thymidylate synthétase qui transforme l'uracile en thymidine incorporé dans l'ADN
• Mécanisme d'action du 5-FU

  1. Inhibition enzymatique

  2. Incorporation dans l'ADN/ARN
• Tégafur

  Prodrogue du 5-FU