Ulcère 1

• Ulcères gastroduodénaux


  Ulcère de l'estomac, du duodénum (partie supérieure) ou de l'oesophage (partie inférieure)
• Ulcère


  Définie par une perte de tissue de la paroi de l'estomac (ou près de l'estomac)
• Causes des ulcères


  Bactérie Helicobacter pylori (H. pylori)
• Médicaments anti-ulcéreux - ligne du temps partielle

  1. Avant 1960: Ulcères dangereux et souvent mortels, répercussions importantes sur la qualité de vie

  2. Années 1960s: Traitement des ulcères à l'aide d'antiacides et d'un régime alimentaire

  3. 1976 Introduction des antagonistes H2: Diminuent la production d'acide dans l'estomac

  4. 1989 Inhibiteurs de la pompe à protons: Empêchent la production d'acide dans l'estomac

  
• Les ulcères sont souvent mortels
• Estimation de > 20 000 décès par année en Amérique du Nord
• Les perforations de l'estomac saignent souvent
• Saignement interne, sang invisible - Le patient ignore que sa situation est sévère, même mortel
• Dépenses de 1,4 milliard $ pour des antiacides en 2014
• Dépenses de 20 milliards $ pour des médicaments sur ordonnance pour l'estomac (2014)
• Théorie de causalité des ulcères (années 1960s)

  L'estomac contient de l'acide, l'acide est corrosif, par conséquent, l'excès d'acide entraîne la corrosion de l'estomac (ulcère)
• Le Pepto Bismol n'est pas un antiacide, c'est un poison antibactérien

  
• Limites des antiacides


  Ne traitent que les symptômes, ne conviennent pas à une utilisation à long terme
• Régulation de la production d'acide


  Plus sûre comme traitement chronique, les sels métalliques des antiacides entraînent des problèmes, mieux si on peut diminuer la quantité d'acide produit
• Potentiel commercial des ulcères (années 1960s)
• Mise au point de la cimétidine

  1. Début du projet en 1964

  2. Exemple précoce d'une conception rationnelle d'un médicament

  3. S'appuie sur des expériences sur les animaux
• Aucun renseignement structurel accessible sur le récepteur d'histamine
• Théorie de fonctionnement


  L'histamine entraîne l'augmentation de la production d'acide gastrique, un antagoniste sélectif du récepteur de l'histamine entraînerait une diminution de la production d'acide
• Les antihistaminiques classiques n'influencent pas la production d'acide gastrique

  
• Le projet a commencé avec les agonistes de l'histamine

  1. Vaisseaux sanguins: récepteur H1, l'agoniste entraîne la vasodilatation

  2. Estomac: l'agoniste augmente la production d'HCl, l'existence d'un récepteur (H2) n'a pas été prouvée
• Agonistes et antagonistes


  Modifient la forme du récepteur, l'agoniste change la forme du récepteur pour entraîner une réponse biologique, l'antagoniste change la forme du récepteur pour empêcher la réponse biologique
• Histamine


  Agoniste du récepteur H2, on cherche un médicament qui est un antagoniste du récepteur H2
• Utiliser l'agoniste pour concevoir l'antagoniste

  L'agoniste et l'antagoniste se lient au même endroit sur le récepteur, on commence par une molécule et on modifie la structure jusqu'à l'obtention de l'effet désiré
• Hypothèse initiale d'agonisme via l'histamine

  L'histamine a 2 sites de protonation, la liaison de l'antagoniste produit une conformation anormale, les agonistes partiels se lient au récepteur et produisent un changement de conformation non-idéal
• Structures de résonance


  Expliquent les modes de liaison agoniste et antagoniste, l'augmentation de la distance entre les pharmacophores change le mode de l'agonisme à l'antagonisme
• Modification de structure pour améliorer l'interaction

  Utiliser les groupes électroattracteurs pour contrôler la protonation, addition de soufre pour contrôler la protonation
• Identification des sites de protonation


  Utiliser la résonance pour identifier les sites de protonation, identifier le site de protonation pour trouver le pKa
• Structure de canal qui traverse la membrane des cellules pariétales

  1. HCl est pompé à l'intérieur de l'estomac

  2. KCl est transporté de l'estomac vers les cellules

  
• Types d'interactions


  De l'agonisme à l'antagonisme, la structure de l'histamine suggère que le cycle doit être neutre, le cycle du candidat est différent de l'histamine
• Effet de groupe électroattracteur

  EWG déstabilisent la forme chargée positive, EWG réduisent l'habileté de donation d'e- de la base, NH3+ est un groupe électroattracteur fort, le cycle de l'histamine est une base plus faible
• Antagoniste H2 vs Inhibiteur de Pompes à Proton


  • Antagoniste H2 bloque l'histamine
  • Inhibiteur de la pompe à proton arrêterait la production d'acide
• Isostères électroattracteurs de CH2

  Favorise le cycle neutre, possible d'avoir les deux tautomères
• Problèmes dans les essais cliniques

  Lésion rénale, granulocytopénie, les thiourées sont réputées pour entraîner des problèmes de toxicité

  
• Bio-isostères de la thiourée

  Réduisent l'activité
• Ajout de groupements attracteurs d'électrons au groupement arginine

  Réduit le pKa
• Tagamet (cimétidine)


  Premier médicament ayant connu un grand succès, ventes de 1 milliard $, expiration du brevet en 1994

  
• Pompe à proton


  • Enzyme qui convertie l'ATP en ADP
  • L'hydrolyse de l'ATP fournie l'énergie pour le transport du H+ des cellules vers la lumière de l'estomac et le transport du K+ de l'estomac vers les cellules
• D'autres médicaments sont devenus accessibles plus tard, la plupart sont en vente libre aujourd'hui
• Ratio de H+ dans les cellules vs H+ dans l'estomac est 1 : 106
• Inhibition de l'hydrolyse d'ATP inhibe l'enzyme pompe à proton