Respiration

• Sandrine Zanèse, Pharm.D présente la pharmacologie des antihistaminiques le 29 février 2024 dans le cadre du cours PHA-1024 sur les médicaments du système respiratoire I et les médicaments des organes sensoriels I
• Plan de la présentation

  • Rhinite et conjonc-vite allergique
  • Pharmacologie de l'histamine
  • An-histaminiques
  • 3.1 An-histaminiques de 1ère généra-on
  • 3.2 An-histaminiques de 2ème généra-on
  • Stabilisateurs des mastocytes

  
• Objectifs d'apprentissage


  • Connaître la pharmacodynamie et les principes pharmacologiques des antihistaminiques
  • Énumérer les effets des antihistaminiques H1 sur l'organisme
  • Décrire les caractères différentiels de chacune des classes ainsi que des deux générations d'antihistaminiques H1
  • Connaître les différents mécanismes d'action, délais d'action, principales indications et utilisations cliniques, principaux effets indésirables, les interactions, les précautions et les contre-indications des antihistaminiques H1
  • Connaître les principes généraux concernant les stabilisateurs des mastocytes
  • Connaître les principales utilisations thérapeutiques des antihistaminiques H1
• Je n'ai aucun conflit d'intérêt pour la présentation
• Réaction d'hypersensibilité de type I ou « immédiate »


  Antigène se fixe aux anticorps (ACs) de type IgE des mastocytes, manifestations atopiques: rhinite, conjonctivite allergique, dermatite, asthme, anaphylaxie

  
• Réaction d'hypersensibilité de type I

  1. Sensibilisation: première exposition à l'allergène, médiée par les macrophages, production des ACs

  2. Effectrice: nouvelle exposition à l'allergène, antigène se fixe aux IgE et dégranulation des mastocytes, libération d'histamine et synthèse d'autres médiateurs inflammatoires

  
• Phase immédiate


  Débute quelques secondes à minutes après le 2ème contact avec l'allergène, principal médicateur: histamine, autres médiateurs impliqués: prostaglandines, leucotriènes, cytokines pro-inflammatoires, activation de la migration
• Phase tardive


  Réponse inflammatoire, survient 4-9h après introduction de l'allergène, migration des cellules inflammatoires
• Rhinite allergique


  Réaction inflammatoire causée par l'exposition à des allergènes, épidémiologie: 1 personne sur 5 au Québec, manifestations cliniques: éternuements, congestion nasale, démangeaisons, rhinorrhée, toux, irritabilité/fatigue

  
• Types de rhinite allergique

  • Saisonnière (ou « rhume des foins »)
  • Persistante ou apériodique
• Conjonctivite allergique


  Réaction aiguë, intermittente ou chronique perannuelle habituellement provoquée par des allergènes environnementaux, épidémiologie: touche au moins 20% de la population, manifestations cliniques: démangeaison, œdème palpébral/conjonctival, écoulement clair, hyperémie de la conjonctive

  
• Éthiologie de la conjonctivite allergique


  • Conjonctivite allergique saisonnière
  • Conjonctivite allergique perannuelle (ou annuelle)
  • Forme « aiguë »

  
• Urticaire


  Réaction inflammatoire de la peau qui peut ou non être de nature allergique, épidémiologie: affecte jusqu'à 20% de la population, manifestations cliniques: plaques érythémateuses, légèrement surélevées, rouges et prurigineuses
• Éthiologie de l'urticaire


  • Réactions allergiques
  • Réactions non allergiques
• Classification de l'urticaire selon la chronicité

  • Urticaire aiguë
  • Urticaire chronique
• Physiopathologie de l'allergie


  Médiée par les mastocytes présents dans le tissu, activation des mastocytes et libération d'histamine entraine vasodilatation, ↑ perméabilité vasculaire, stimulation des terminaisons nerveuses

  
• Histamine


  Rôle central dans la médiation des allergies et des réactions anaphylactiques, principaux sites de synthèse: mastocytes, basophiles, neurones du SNC

  
• Dégranulation des mastocytes


  1. Immunologique: médiée par les IgE

  2. Non immunologique: non médiée par les IgE, certains agents, facteurs physiques, facteurs mécaniques

  
• Suite à des stimulations répétées, l'effet de l'histamine devient de moins en moins intense à mesure que les réserves s'épuisent des mastocytes</b>
• Réactions pseudoallergiques


  Certains agents induisent la dégranulation des mastocytes sans être médiées par les IgE, ex: opioïdes, AINS, anesthésiques locaux, agents de radiocontraste, certains antibiotiques, agents de chimiothérapie, aliments, venins

  
• Principaux effets systémiques de l'histamine

  • Vasodilatation
  • ↑ perméabilité vasculaire
  • Bronchoconstriction, tachycardie
  • Urticaire/prurit
  • Stimulation des terminaisons nerveuses
  • Stimule l'éveil du cycle veille-sommeil, renforce la mémoire et la cognition, assure certaines fonctions homéostatiques
• Récepteurs à l'histamine


  H1, H2, H3 et H4, récepteurs spontanément en équilibre entre deux états (conformations): actif, R* et inactif, (R)

  
• Effets biologiques des récepteurs H1


  • Cœur: ralentie conduction AV
  • Vaisseaux sanguins: ↑ perméabilité vasculaire, vasodilatation
  • Système GI: contraction des muscles lisses intestinaux
  • Peau: stimulation des fibres nerveuses du derme
  • Poumons: bronchoconstriction
  • Muqueuse nasale: stimulation des terminaisons nerveuses
  • Système nerveux: stimulation éveil, ↓ appétit, cognition, mémoire, stimule terminaisons nerveuses sensorielles
  • Cellules à médiation inflammatoires: chimiotaxie, ↑ sécrétion cytokines pro-inflammatoires
• Certains antihistaminiques ciblent H2R et diminuent l'hyperacidité gastrique
• Peau


  • Stimulation des fibres nerveuses du derme
  • Prurit, urticaire
• Récepteurs H1


  Quantité élevée d'histamine
• Auriculo ventriculaire


  Expression des récepteurs
• Effets biologiques


  • Bronchoconstriction
  • Difficultés respiratoires
  • Wheezing
• Effets biologiques


  • Stimulation des terminaisons nerveuses
  • Prurit, éternuements
• Effets biologiques


  • Contrôle des fonctions homéostatiques
  • Stimulation éveil
  • ↓ Appétit
  • Cognition, mémoire
  • Stimule terminaisons nerveuses sensorielles
  • Prurit
• Effets biologiques


  • Chimiotaxie (migration vers les sites d'inflammation)
  • ↑ sécrétion cytokines pro-inflammatoires (correspond à la phase tardive des réactions allergiques)

  
• Certains antihistaminiques ciblent H2R
• Antihistaminiques H2


  Diminuent l'hyperacidité gastrique (ex : Zantac®, Pepcid®)
• Effets biologiques


  • ↑ sécrétion HCl (cellules pariétales)
  • ↑ perméabilité vasculaire
  • ↑ force de contraction
  • ↑ FC
  • Inhibition de la sécrétion de la prolactine
  • ↓ production lactée chez la mère qui allaite
• Signes et symptômes


  • Hyperacidité gastrique
  • Œdème
  • Rhinorrhée
  • Vasodilatation
  • Érythème, flushing
  • Congestion
  • Hypotension
  • Céphalées
• Récepteurs H3


  • Localisation prédominante au SNC (cortex, thalamus, hypothalamus)
  • Autorécepteur : récepteur présynaptique sur un neurone histaminergique
  • Régule sa propre transmission neuronale d'histamine
  • Hétérorécepteur : récepteur présent sur un neurone non-histaminergique (sérotoninergique, cholinergique, adrénergique, GABAergique)
  • Régule relâche d'autres NT
  • Plusieurs recherches pour maladies du SNC (narcolepsie, démence, schizophrénie, TDAH)
  • Exprimés dans une moindre mesure a/n périphérique (tractus GI, système CV et voies respiratoires)

  
• Effets biologiques


  • Module la relâche d'histamine
  • Histamine : induit l'éveil
  • Améliore les fonctions cognitives (mémoire, attention, apprentissage)
  • Inhibe la relâche d'autres NT (ex : sérotonine, acétylcholine, dopamine, GABA)
• Récepteurs H4


  • Plusieurs études s'intéressent au rôle potentiel des anti-H4 comme antiprurigineux
  • Pourrait être utiliser également pour le contrôle de l'asthme
• Effets biologiques


  • Chimiotaxie
  • Amplifie réponse inflammatoire
  • Module la production de cytokines des cellules dendritiques et lymphocytes T
  • ↑ production d'interleukines

  
• Tissus


  • Vaisseaux sanguins
  • Cœur
  • Poumons
  • Estomac
  • Intestin
  • SNC
  • Muqueuse nasale
  • Peau