2. Definicije

• Prirejeno sproščanje


  Sproščanje, ki ga nadzorujemo
• Nenadzorovano sproščanje


  Takojšnje sproščanje, hiter profil
• Izdelki s prirejenim sproščanjem

  • Vsi -prazoli
  • Trdne kapsule z dvema različnima sproščanjema
• Sproščanje


  Farmakopejski predpis, preiskus za farmacevtsko obliko

  
• Farmacevtska oblika z neprirejenim sproščanjem

  Takojšnje sproščanje
• Farmacevtska oblika s prirejenim sproščanjem

  Hitrost in/ali mesto sproščanja se razlikuje od farmacevtske oblike z neprirejenim sproščanjem
• Vrste prirejenega sproščanja

  • Podaljšano sproščanje
  • Zakasnelo sproščanje
  • Pulzirajoče sproščanje
• Ciljano sproščanje


  Farmacevtska oblika sprošča zdravilno učinkovino točno na ali blizu mesta delovanja
• Orodisperzibilne tablete


  Tablete, ki razpadejo zelo hitro v ustih
• Prirejeno sproščanje v Evropski farmakopeji in Farmacevtskem zborniku ni opredeljeno kot vrsta prirejenega sproščanja
• Burst release


  Začetek sprosti hitreje, kot bi želeli, potem lepo po linearni kinetiki
• Ascending release


  Kratkoročna toleranca pri učinku, v drugem delu želimo hitrejše sproščanje
• Lag time


  Zamik začetka sproščanja
• Prirejeno sproščanje omogoča nadzor hitrosti dostavljanja zdravilne učinkovine, zmanjšanje neželenih učinkov, zmanjšanje pogostosti jemanja zdravila, zaščito zdravilne učinkovine pred pogoji v gastrointestinalnem traktu, dostavo zdravilne učinkovine na točno določeno lokalno mesto delovanja, kronofarmakoterapijo in podaljšanje življenjske dobe izdelka

  
• Število patentov za peroralne farmacevtske oblike s prirejenim sproščanjem, podeljenih od leta 1990 do 2010, se je povečalo
• Osnovne zahteve za polimere pri oblikovanju farmacevtskih oblik s prirejenim sproščanjem

  • Omogočajo izdelavo farmacevtske oblike
  • Zagotavljajo ustrezne lastnosti farmacevtske oblike
  • Morajo biti varni
• Vrste polimerov, uporabljenih pri oblikovanju farmacevtskih oblik s prirejenim sproščanjem

  • Naravni
  • Polsintetični
  • Sintetični
• Mehanizmi doseganja prirejenega sproščanja

  • Sproščanje nadzorovano z raztapljanjem
  • Sproščanje nadzorovano z difuzijo ali erozijo
  • Sproščanje nadzorovano z osmotskim tlakom
  • Sproščanje nadzorovano z ionsko izmenjavo
  • Farmacevtske oblike s podaljšanim časom zadrževanja v želodcu
• droksipropil, hidroksipropilmetil, karboksimetil


  Podaljšano sproščanje
• Celulozni estri


  Npr. celulozni acetat, celulozni acetat ftalat → Zakasnelo sproščanje
• Polsintezni


  • Eudragit® (kopolimeri akrilne in metakrilne kisline → podaljšano in zakasnelo sproščanje)
  • Polimlečna (PLA) in poliglikolna (PGA) kislina, kopolimer mlečne in glikolne kisline (PLGA) → ciljano zdravljenje, biorazgradljive sfere, implantati

  
• Sintezni

  Skoraj ne ulorabljamo, boljše sintezne po fji, težava je večja variabilnost med serijami
• Naravni izvor z dodatno sintezno uvedeno skupino


  Celuloza iz bomabaža in pulpe lesa
• Mehanizmi doseganja prirejenega sproščanja

  1. Sproščanje nadzorovano z raztapljanjem

  2. Sproščanje nadzorovano z difuzijo ali erozijo

  3. Sproščanje nadzorovano z osmotskim tlakom

  4. Sproščanje nadzorovano z ionsko izmenjavo

  5. FO s podaljšanim časom zadrževanja v želodcu: GRT sistemi
• Sproščanje nadzorovano z raztapljanjem


  • Raztapljanje ZU/ogrodja/obloge
  • Difuzija raztopljene ZU iz DS
  • Erozija ogrodja/obloge → neraztopljena ZU
  • Lahko kombinacija
• Gastric Retention Time sistemi


  Namenjeni, da FO dlje časa držimo v želodcu. MMC: največ 2 h v želodcu, odvisno od faze. Pospešimo z vodo. Če absorbcijsko okno v želodcu, moramo zadržati tam.
• Učinek šele, ko se veže na receptor, zaporedni procesi, celo hitrost najpočasnejši proces nadzoruje
• Sproščanje nadzorovano z raztapljanjem


  • ZU obložimo s polimerno oblogo
  • Primer sistemov, pripravljenih s kapsuliranjem
• Ogrodni sistemi


  Hidrofilni in hidrofobni
• Hidrofobni ogrodni sistem


  Difuzija raztopljene ZU iz DS
• Hidrofilni ogrodni sistem


  • Difuzija raztopljene ZU iz DS
  • Erozija ogrodja → sproščanje neraztopljene ZU
  • Ogrodje nabreka in tvori plast hidrogela
• Rezervoarni sistemi


  • Filmska obloga
  • Rezervoar
  • Zdravilna učinkovina
  • Mehanizem sproščanja: voda vdira skozi filmsko oblogo v sistem, voda raztopi ZU, ZU difundira skozi filmsko oblogo v GIT
• Osmotsko nadzorovano sproščanje


  • Jedro vsebuje ZU in osmotsko aktivne snovi (=osmogene)
  • Polprepustna membrana z eno ali več lasersko narejenimi odprtinami za sproščanje ZU
  • Osmoza nadzoruje vstop vode v FO → hidratacija jedra
  • ZU se raztopljena ali neraztopljena iztiska skozi lasersko odprtino

  
• OROS »push-pull« dostavni sistem

  • Večplastna obložena tableta
  • Konstantna hitrost sproščanja ZU do ≈ 80 % teoretične vsebnosti
  • 0. kinetika sproščanja: do 24 ur
• Sproščanje nadzorovano z ionsko izmenjavo

  • Smole: v vodi netopne snovi, ki vsebujejo kationske (npr. amino, kvarterne amonijeve skupine) in/ali anionske (npr. karboksilne, sulfatne) funkcionalne skupine, ki se izmenjujejo na smoli
  • Kompleks med smolo in učinkovino
  • Prisotnost ionov v mikrookolju: izpodrivanje učinkovine s smole (samo prisotnost vode ni dovolj!)
• Nicorette® - žvečilni gumiji, kjer je poleg sladil in arom nikotin vezan na kationsko smolo (=nicotine polacrilex)

  
• Sistemi s podaljšanim časom zadrževanja v želodcu: GRT sistemi

  • Čas zadrževanja FO v želodcu (angl. gastric residence time, GRT)
  • ↓ Variabilnost prehoda FO skozi GIT
  • Celokupni čas prehoda lahko podaljšamo le z zadrževanjem FO v želodcu!
  • ↑ Biološka uporabnost (za sistemski učinek): učinkovine z ozkim absorpcijskim oknom, izboljšana topnost ZU, ki so slabo topne pri višjem pH, lokalno delovanje v želodcu (npr. Helicobacter Pylori), daljši odmerni interval → izboljšano sodelovanje bolnika
• Mehanizmi za doseganje zadrževanja v želodcu

  • Mukoadhezivni sistemi
  • Plavajoči sistemi (tvorijo plin)
  • Sistemi z visoko gostoto
• Transdermalni dostavni sistemi (TDDS)

  • Neinvazivni
  • Enostavni za uporabo
  • Kjer sproščanje nadzoruje membrana
  • Kjer sproščanje nadzoruje ogrodje
  • Kinetika (0. ali 1. red) sistemske dostave ZU s TDDS je odvisna od prehajanja ZU skozi kožo relativno glede na prehajanje (sproščanje) ZU iz sistema
• Sistemi z podaljšanim časom zadrževanja v želodcu

  GRT sistemi