1. Nanosuspenzije

• Delež novih ZU, ki so slabo topne, narašča
• Težave pri slabo topnih ZU


  • Pri testiranju
  • V razvoju farmacevtskih oblik
  • Manjši farmakološki učinek (BU)
• Tveganje, da zavržemo potencialno ZU že zgodaj v razvoju
• Pristopi za povečanje hitrosti raztapljanja in/ali topnosti

  • Nanosuspenzija
  • Nanokristali
  • Nanodelci učinkovine
• Nanosuspenzija


  Disperzija delcev učinkovine nanometrskih velikosti (< 1000 nm) v tekočem mediju; navadno je dodan stabilizator
• Nanokristali


  Delci učinkovine nanometrskih velikosti
• Nanosuspenzija


  • Končna oblika ali vmesna stopnja pri izdelavi farmacevtskih oblik
  • Delež ZU do 40%
  • Primerne za vse poti vnosa: peroralno, oralno, parenteralno, dermalno, okularno

  
• Nanosuspenzija


  • Večja hitrost raztapljanja
  • Večja topnost
  • Adhezivne lastnosti delcev
• Noyes-Whitneyeva enačba


  1. Povečanje površine

  2. Zmanjšanje difuzijske razdalje

  3. Povečanje topnosti

  
• Kelvinova enačba


  Povezuje parni tlak s polmerom delcev

  
• Topnost v odvisnosti od velikosti delcev: manjši delci imajo večjo topnost
• Profil raztapljanja ibuprofena: liofilizirana nanosuspenzija ima boljši profil raztapljanja v primerjavi s fizikalno zmesjo
• Prednosti nanosuspenzij


  • Večja stična površina
  • Podaljšan čas zadrževanja na mestu aplikacije oz. na mestu adhezije: večja biološka uporabnost, večji učinek
• Slabost nanosuspenzij


  Razjede na mestu dajanja oz. adhezije
• Tehnologije za pripravo nanosuspenzij

  • "Bottom up" tehnologije (obarjanje)
  • "Top down" tehnologije (mokro mletje, homogeniziranje pod visokim tlakom)
• Priprava nanosuspenzij


  1. ZU raztopimo v organskem topilu → izhodni sistem: raztopina, emulzija, mikroemulzija

  2. Obarjanje: sprememba reakcijskih pogojev, odparevanje topila, dodatek netopila
• Superkritični fluidi


  Topila/netopila za ZU
• Microfluidics Reaction Technology (MRT)


  1. Pod tlakom skozi kanala mikrometrskih velikosti potiskamo raztopino ZU in netopilo

  2. Velika hitrost tekočine v mikrokanalih (do 500 m/s)

  3. Reakcijska celica: mešanje tekočin na mikronivoju in obarjanje delcev učinkovine

  4. Trk curkov v reakcijski celici – turbulenten tok, velike strižne sile
• Prednosti MRT tehnologije


  • Pogoje obarjanja lahko natančno nadzorujemo (rezultat: ozka porazdelitev velikosti delcev)
  • Možnost uporabe v industrijskem merilu
• Mokro mletje


  1. Zmanjševanje večjih delcev v manjše z delovanjem mehanske sile

  2. Velikost kroglic, delež kroglic, čas mletja

  3. Mehanizmi zmanjševanja delcev: strižne sile, trki med delci in površinami v mlinu, trenje
• Prednosti mokrega mletja


  • Relativno velik izkoristek
• Slabosti mokrega mletja


  Obraba kroglic (nečistote!), dolgotrajen postopek
• Homogeniziranje pod visokim tlakom


  Suspenzija mikronizirane ZU v vodi, nevodnih medijih (PEG) ali medijih z zmanjšano vsebnostjo vode
• Prednosti homogeniziranja pod visokim tlakom

  • Tehnologija primerna za vse težko topne ZU
  • Tehnologija primerna za ZU, ki so nestabilne v vodnem mediju
  • Odsotnost organskih topil
  • Možnost industrijske uporabe
• Kavitacija pri homogeniziranju pod visokim tlakom
• Nanosuspenzija nimodipina (topnost: 10 μg/mL) ima boljši profil raztapljanja v primerjavi z drugimi oblikami
• Mletje


  Mehanizmi zmanjševanja delcev: strižne sile, trki med delci in površinami v mlinu, trenje
• Mletje


  • Relativno velik izkoristek
  • Slabosti: obraba kroglic (nečistote!), dolgotrajen postopek
• NanoCrystals®


  Suspenzija mikronizirane ZU
• Homogeniziranje


  1. V vodi

  2. V nevodnih medijih (PEG)

  3. V medijih z zmanjšano vsebnostjo vode
• Nanosuspenzija


  Suspenzija ZU
• Pstat.+ Pdin. = konst.


  Bernoullijeva enačba
• Nanokristali


  Tehnološki parametri
• Prednosti nanokristalnih tehnologij


  • Tehnologija primerna za vse težko topne ZU
  • Tehnologija primerna za ZU, ki so nestabilne v vodnem mediju
  • Odsotnost organskih topil
  • Možnost industrijske uporabe
• Tlak homogeniziranja: ↑ → ↓velikost

  Število homogenizacijskih ciklov: ↑ → ↓PI
• Stabilnost nanosuspenzij


  • Fizikalna
  • Kemijska
  • Mikrobiološka
• Termodinamsko nestabilni sistemi


  • Aglomeracija
  • Rast delcev
• Površinsko aktivne snovi in polimeri

  Elektrostatska in/ali sterična stabilizacija
• Koncentracija stabilizatorja


  Premalo → aglomeracija/agregacija delcev

  Preveč → Ostwaldova rast delcev
• Površina delcev mora biti optimalno zasedena, sicer pride do mostnega ("bridging") povezovanja