3. Ogrodni, rezervoarni

• Dostavni sistemi s podaljšanim sproščanjem

  Ogrodni, rezervoarni in OROS sistemi
• Večinoma trdne, tablete, pelete so bolj rezervoarni sistemi
• Vsebina predavanja


  • Hidrofobni in hidrofilni sistemi s podaljšanim sproščanjem
  • Rezervoarni sistemi s podaljšanim sproščanjem
  • OROS sistemi s podaljšanim sproščanjem
• Pogoji v GIT


  • Želodec: pH 1-3,5 (tešče) in 3-7 po hrani, volumen do 50 ml, čas prehoda do 2h
  • Tanko črevo: duodenum pH 4-6,5, jejunum in ileum pH 6-7,5, čas prehoda 3-4h
  • Debelo črevo: prisotnost bakterij, pH 6-7,5, čas prehoda 2 do 48h

  
• MMC cikel


  1. MMC je značilen le za prazen želodec

  2. Vsako polnjenje želodca prekine MMC cikel

  3. Cikel traja ≈ 60-120 min

  4. Faza II omogoča prehod majhnih delcev (do 2 mm) v duodenum

  5. Faza III omogoča prehod velikih delcev (do ≈ 1 cm) v duodenum
• Pomemben je prehod delcev iz želodca v 12nik, ker nas zanima, kdaj dostavni sistem tanko črevo

  
• Pomembno, da s kozarcem vode, 250 ml (vsi isto pri klinični študiji)
• Interindividualna variabilnost fizioloških dejavnikov pri oblikovanju FO s podaljšanim sproščanjem

  • Različen pH skozi GIT
  • Čas prehoda skozi GIT
  • Prisotnost encimov
  • Gibanje prebavnega trakta
  • Bolezenska stanja
  • Možnost lokalnega draženja sluznice
• Primerne ZU za podaljšano sproščanje


  • Ključne so fizikalno-kemijske, biofarmacevtske in terapevtske značilnosti ZU
  • Topnost manj kot ≈ 1 mg/ml ni primerna
  • Permeabilnost, obseg in mesto absorpcije
  • Odmerek več kot ≈ 1 g ZU ni primeren
  • Stabilnost (pH, GIT encimi, GIT bakterije)
  • Razpolovni čas 2-8h, še bolje 4-6h
  • Terapevtski indeks
• Vrste dostavnih sistemov


  • Ogrodni sistemi
  • Rezervoarni sistemi
  • OROS sistemi
  • GRT sistemi
  • Sistemi z mukoadhezijo
  • Ionsko izmenjevalni sistemi
• Glede na delce


  • Enoenotne FO: tablete (obložene, neobložene), kapsule
  • Večenotne FO: zrnca, pelete, mini tablete, mikrokapsule ali mikrosfere

  
• MUPS: Multiple-Unit Pellet System


  Tabletirane pelete
• Sestava FO s podaljšanim sproščanjem


  • Zdravilna učinkovina
  • Snov za nadzor sproščanja
  • Tvorec ogrodja
  • Tvorec ovojnice
  • Snovi, ki spremenijo lastnosti ogrodja ali ovojnice
  • Tvorci por
  • Površinsko aktivne snovi
  • Solubilizatorji
  • pH modifikatorji
  • Veziva
  • Razgrajevala
  • Drsila
• Ogrodni sistemi: tablete


  • Hidrofilno ogrodje: nabrekanje, raztapljanje ZU, difuzija & erozija
  • Hidrofobno ogrodje: raztapljanje, nabrekanje
• Rezervoarni sistemi: tablete


  • Obloga: etilceluloza, kopolimeri metakrilne kisline, polivinil acetat
  • Plasifikator: vodotopna snov, ki tvori pore
• Ogrodni in rezervoarni sistemi: pelete


  • Majhni okrogli delci, obloženi s tanko oblogo
  • Nabrekanje, erozija in difuzija počasi sproščajo ZU
• Hidrofobni ogrodni sistemi


  • ZU je dispergirana v hidrofobnem in nevodotopnem ogrodju
  • Sproščanje nadzoruje predvsem difuzija ZU skozi kanale z medijem
  • Ogrodje se intaktno izloči skozi GIT

  
• Hidrofobni ogrodni sistemi: faze sproščanja


  Hidratacija FO: močenje in difuzija vode v FO
• ervoarni


  Ogrodni in rezervoarni sistemi: pelete
• Pelete


  • Majhni okrogli delci, sprocesiramo, da obložimo s tanko oblogo, kontrolirano lahko damo. ZU gre z difuzijo ven skozi to ovojnico. Ta je iz hidrofobnega polimera, je naluknjana s pore formerji

  
• Nabrekanje


  Z erozijo in difuzijo počasi sproščajo ZU
• Ogrodne pelete ne obstajajo, niso smiselni taki sistemi. Predrago, nima smisla časovno - prekratko sproščanje

  
• Hidrofobni ogrodni sistemi


  • Najstarejši DS s podaljšanim sproščanjem (Premarin® - Wyeth/Pfizer, 1942 – vsebujejo estrogene za zdravljenje menopavze)
  • ZU je dispergirana v hidrofobnem in nevodotopnem ogrodju (mora biti porozno, da omogoči vstop vode do ZU)
  • Sproščanje nadzoruje predvsem difuzija ZU skozi kanale z medijem, ki pa ni konstantna
  • Ogrodje se intaktno izloči skozi GIT
• Vpliv por


  • Število por
  • Radij por
  • Pomožne snovi: vodotopni tvorci por
• Hidrofobni ogrodni sistemi: faze sproščanja

  1. Hidratacija FO: močenje in difuzija vode v FO (npr. nabrekanje površine, raztapljanje tvorca por)

  2. Raztapljanje zdravilne učinkovine

  3. Difuzija ZU iz FO (razen ZU, ki je na zunanji strani FO in nima difuzijske bariere – „burst release")
• So zaporedni procesi in dejanski nadzor sproščanja nadzira najpočasnejši proces!
• Tudi hidrofobni polimeri nabreknejo za 1 do 2 %, je pa to zanemerljivo malo, v praktičnem smislu se 9bnašajo, kot da sonenanrekljivi
• Iz dostavnega sistema ven, iz večje koncentracije proti nijim. Ddl se sprosti takoj, ker na površini takega dostavnega sistema nekaj ZU, ta del se sprosti takoj
• Hidratacija: skozi iste pore voda not, ZU ven. Hidratacija ni omejitveni dejavnik, difuzija omejuje. velikost omejuje. Zato je difuzija omejujoč dejavnik
• Noyes-Whitneyeva enačba


  Opisuje hitrost raztapljanja ZU
• Prvi Fickov zakon


  Opisuje difuzijo topljenca v ravnotežnem stanju
• Običajno ni omejitveni dejavnik!
• Sproščanje se upočasnjuje, zaradi: ↓ površine, ↑ difuzijske poti, koncentracijskega gradienta (ob koncu sproščanja)
• Težko dosežemo kinetiko 0. reda!
• Hidrofobni ogrodni sistemi: mehanizem sproščanja

  Predstavljamo sim da je tableta, na levo je ob času 0, imamo hidrofobno ogrodje, ZU je enakomernodispergirana po volumnu. To v vodo ali medij za sproščanje. Vzamemo veni n posnamemo siko. Vidimo kolobar, bel del, ki je ogrodje, kjer je ZU e oddifundirana ven, noter totemno je istokot zgoraj, torej še vedno polimerno ogrodje, ki ima ZU noter. Na medfZi imamo učinkovino, padec koncentracije, neka difuzijska pot, koncentracija se zmanjšuje, ko gre ZU ven. S časom se črn kolobar manjša, dokler ni vse izpraznjeno

  
• Bolj kose zuannji kolobar debeli, večja je difuzijska pot za ostalo učinkovino in bolj je sproščanje počasno. Kinetika nultega sproščanja je zato težja
• Higuchi enačba


  Mt – količina sproščene ZU ob času t, D – difuzijski koeficient (poroznost, vijugavost), Cs – topnost ZU, A – količina vgrajene ZU v ogrodje glede na V ogrodja
• Ni kinetika 0.reda, na začetku je sproščanje hitro, potem se upočasni
• Ker je kinetika sproscanja po 1. redu, hidrofobnih ni na trgu
• Hidrofilni ogrodni sistemi


  • Najpogostejši sistemi za podaljšano sproščanje
  • Nabrekljiva vodotopna ogrodja („swellable soluble matrices")
  • Ključna sestavina je hidrofilni polimer, ki nabreka in tvori „gelsko" plast
  • Tehnologija izdelave: tabletiranje z direktnim stiskanjem, granuliranje → tabletiranje