farmaco deel 2

• Perifeer zenuwstelsel (ZS)

  Opgebouwd uit afferent gedeelte (sensorische prikkels naar centraal ZS) en efferent gedeelte (autonoom ZS en motorisch ZS)
• Autonoom ZS


  Bestaat uit parasympathisch ZS, orthosympathisch ZS en enterisch ZS
• Parasympathisch ZS

  Preganglionaire vezels met cellichamen in mesencephalon, medulla oblongata en sacrale ruggenmerg, postganglionaire vezels bezenuwen glad spierweefsel, hart en exocriene klieren
• Orthosympathisch ZS


  Preganglionaire vezels met oorsprong in thoracale ruggenmerg, postganglionaire vezels bezenuwen glad spierweefsel, hart, exocriene klieren, bijniermerg, eilandjes van Langerhans, lever, nier, vetweefsel en skeletspier
• Enterisch ZS


  Bevat parasympathische ganglia en intrinsieke neuronen in intramurale plexus van darmwand, geïnnerveerd door postganglionaire vezels van orthosympathisch ZS en preganglionaire vezels van parasympathisch ZS
• Niet alle weefsels worden bezenuwd door ortho- en parasympathisch ZS
• Weefsels met uitsluitend orthosympathische bezenuwing

  • Zweetklieren
  • Pilomotorspieren
  • Vele bloedvaten
  • Nier
  • M.dilatator pupillae
  • Skeletspier
• Weefsels met uitsluitend parasympathische bezenuwing

  • M.constrictor pupillae
  • M.ciliaris
  • Gastrointestinale klieren
  • Traanklieren
  • Bronchiale gladde spieren (luchtwegen)
• Activiteit van preganglionaire neuronen van ortho- en parasympathisch ZS wordt geregeld door neerdalende banen vanuit de hersenen
• Farmaca die centraal ZS beïnvloeden kunnen ook activiteit van ortho- en parasympathisch ZS wijzigen
• Cholinerge transmissie


  Transmissie gemedieerd door de neurotransmitter acetylcholine

  
• Adrenerge transmissie


  Transmissie gemedieerd door de neurotransmitters noradrenaline en adrenaline
• NANC transmitters


  Niet-adrenerge-niet-cholinerge transmitters zoals dopamine, serotonine, purines, neuropeptiden, ATP, NO
• Co-transmissie: neuronen zetten meer dan één neurotransmitter of modulator vrij
• Denervatiesupersensitiviteit


  Supersensitiviteit na denervatie door zenuwsectie of langdurige farmacologische blokkade, door verschillende mechanismen zoals proliferatie van receptoren, verlies van mechanismen voor neurotransmitter-verwijdering, verhoogde postsynaptische gevoeligheid
• Presynaptische modulatie


  Presynaptische receptoren regelen neurotransmitter-vrijzetting door modulatie van Ca2+-instroom in zenuwuiteinde
• Geneesmiddelen beperken hun actie tot perifeer ZS tenzij ze door bloed-hersen-barrière diffunderen
• Farmaca kunnen het perifere zenuwstelsel beïnvloeden voor zover ze niet door de bloed-hersen-barrière (blood-brain-barrier, BBB) diffunderen
• Meerdere farmaca gaan echter wel door de BBB
• Aangezien neurotransmitters ook voorkomen in het centraal zenuwstelsel zullen deze geneesmiddelen ook centrale effecten vertonen
• Cholinerge transmissie


  Acetylcholine als neurotransmitter in het perifeer zenuwstelsel

  
• Locaties van acetylcholine in het perifeer zenuwstelsel

  • Parasympathisch zenuwstelsel: ganglia en alle neuro-effectorjuncties
  • Orthosympathisch zenuwstelsel: ganglia en enkele neuro-effectorjuncties (e.g. zweetklieren)
  • Enterisch zenuwstelsel
  • Neuromusculaire junctie van het motorisch zenuwstelsel

  
• Synthese, vrijzetting en afbraak van acetylcholine

  1. Acetylcholine wordt aangemaakt in het cytoplasma van het zenuwuiteinde door acetylatie van choline

  2. Acetylcholine wordt opgeslagen in secretiegranulen en vrijgezet door exocytose bij depolarisatie

  3. Acetylcholine wordt afgebroken door cholinesterase op het postsynaptisch membraan

  4. Choline wordt heropgenomen in het presynaptisch zenuwuiteinde

  
• Receptorsubtypen


  • Nicotinereceptoren
  • Muscarinereceptoren
• Nicotinereceptoren

  Lokalisatie: postsynaptische cellichamen in ortho- en parasympathische ganglia, chromaffiene cellen van het bijniermerg, neuromusculaire junctie, CZS

  Transductiemechanisme: opening van een direct-receptor-gekoppeld kationkanaal → zeer snelle depolarisatie

  
• Muscarinereceptorsubtypen


  • M1 "neuraal": ganglia enterisch ZS, CZS

  M2 "cardiaal": hart, presynaptische uiteinden van perifere en centrale neuronen

  M3 "klier/gladde spier": exocriene klieren, gladde spieren, endotheelcel, pariëtale cellen maag
• Activatie van cholinerge transmissie

  Door toediening van receptoragonisten of door inhibitie van de afbraak van acetylcholine door cholinesterase-inhibitoren

  
• Farmacologische effecten gemedieerd door muscarinereceptoren

  • Oog: contractie m. constrictor pupillae, contractie m. ciliaris

  Speekselklieren: secretie

  Neusslijmvlies, traanklieren: secretie

  Longen: secretie, bronchoconstrictie

  Hart: negatief chronotroop en dromotroop effect

  Gastrointestinaal: secretie, motiliteit, relaxatie sfincters

  Blaas: contractie fundusspier, relaxatie sfincter

  Genitaal: erectie

  Bloedvaten: vasodilatatie

  CZS: afhankelijk van doorgankelijkheid BBB
• Farmacologische effecten gemedieerd door nicotinereceptoren

  • Ganglia autonoom ZS: wisselende para- en orthosympathische effecten, depolarisatieblok

  Neuromusculaire junctie: geen effect bij normale personen, verhoging spierkracht bij myasthenia gravis, spierfasciculaties, spiertrekkingen, depolarisatieblok met slappe spierverlamming
• Muscarinereceptoragonisten


  • Acetylcholine: lokaal gebruik in oogheelkunde

  Pilocarpine: lokaal gebruik in oog, systemisch bij extreme monddroogte

  Carbachol: lokaal gebruik in oog

  
• Nicotinereceptoragonisten, rookstop en e-cigarettes


  • Nicotine: zeer giftig, kan gebruikt worden bij rookstop (nicotine-substitutie, bupropion, varenicline)

  Aanpak rookstop vereist goede begeleiding
• Cholinesteraseremmers


  • Neostigmine, pyridostigmine, fysostigmine: reversibele remmers

  Organofosforverbindingen: irreversibele remmers, kunnen levensbedreigende intoxicaties veroorzaken

  
• Werkingsmechanisme cholinesterase


  Binding van acetylcholine aan het enzym via de anionische plaats

  Hydrolyse van acetylcholine door de esteraseplaats, waarbij het enzym geacetyleerd wordt

  Hydrolyse van het acetyl-enzym, gebeurt spontaan en snel

  
• Reversibele cholinesteraseremmers


  Binden aan de anionische plaats en/of de esteraseplaats, waardoor acetylcholine minder snel afgebroken wordt

  
• Irreversibele cholinesteraseremmers


  Fosforyleren het enzym op de esteraseplaats, waardoor de remming dagen tot weken duurt
• Tigmine


  Carbamylering van de esteraseplaats
• Irreversibele cholinesteraseremmers zijn vooral organofosforverbindingen (pentavalent fosfor), die het enzym op zijn esteraseplaats fosforyleren
• In tegenstelling met acetylering of carbamylering is deze fosforylering irreversibel
• Irreversibele cholinesteraseremmers werken dagen tot weken omdat nieuw enzym moet worden aangemaakt, wat een traag proces is
• Meerdere van deze stoffen dringen door de bloed-hersenbarrière