2-Cibles et mécanisme d'élaboration de la réponse pharmaco

• Pharmacodynamie

  Branche de la pharmacologie qui étudie les effets des médicaments sur l'organisme ainsi que les mécanismes d'action de ces derniers
• Mécanisme d'action


  Ensemble des phénomènes cellulaires et moléculaires produits par le médicament et qui participent à la formation de l'effet pharmacologique

  
• Effet pharmacologique


  Toute modification d'un état ou d'une fonction physiologique causée par un médicament. Il peut être bénéfique ou gênant
• Types de médicaments


  • Médicaments à action non spécifique (sans action sur les cellules, ex: antiacides)
  • Médicaments à action spécifique (l'effet du médicament est initié par sa liaison à une cible moléculaire)

  
• Cibles moléculaires des médicaments


  • Protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs
  • Protéines cibles assurant le passage transmembranaire des ions et des médiateurs
  • Protéines cibles à rôle essentiellement enzymatique
• Récepteur


  Macromolécules de nature généralement protéique ayant pour fonction de permettre la liaison spécifique d'un médiateur endogène (hormone, facteur de croissance) ou exogène (médicament) et d'assurer la transmission du signal vers l'intérieur de la cellule cible
• Ligand


  Toute substance capable de se lier au récepteur d'un médiateur ou à toute macromolécule de l'organisme
• Agoniste


  Médicament qui se lie au récepteur et joue le rôle du médiateur en cas de déficit de ce dernier
• Antagoniste


  Molécule qui se lie au récepteur sans le stimuler (antagoniste compétitif) ou qui se lie au récepteur sans empêcher la liaison du médiateur mais en inhibant l'action consécutive à cette liaison (antagoniste non compétitif)
• Caractéristiques de la liaison ligand-récepteur

  • Affinité
  • Réversibilité
  • Spécificité
  • Sélectivité
• Récepteurs membranaires


  Principaux ligands: hormones polypeptidiques, cytokines, facteurs de croissance
• Récepteurs couplés à la protéine G (RCPG)


  3 composants interviennent dans la transmission de l'information: le récepteur, la protéine G, l'effecteur

  
• Sous-types de protéines G

  • Pro Gs (Stimulante)
  • Pro Gi (Inhibitrice)
  • Pro Gt (Transducine)
  • Pro Go (Other)
  • Pro Gq
• Cycle fonctionnel des récepteurs couplés à la pro G

  1. Au repos, le site catalytique de la sous unité α est occupé par une molécule de GDP

  2. La liaison d'un ligand au récepteur induit l'activation des proteines G se traduisant par une diminution de l'affinité de la sous unité α pour le GDP et augmentation de son affinité pour le GTP

  3. Il se produit un échange entre le GDP préalablement fixé et le GTP cytosolique

  4. La fixation du GTP induit la dissociation de la sous-unité α du complexe (ß ; γ) et qui va interagir avec un effecteur; enzyme ou canal ionique pour générer des messagers intracellulaires

  5. Le GTP est rapidement hydrolysé en GDP et la sous-unité α se trouve occupé par le GDP donc elle va perdre son affinité pour l'effecteur et récupère son affinité pour le dimère (ß ; γ) et se ré–associe avec eux pour reformer le trimère à nouveau disponible pour un nouveau cycle

  
• Protéine G


  Contient les sous-unités αq ou α11 ; elle est largement répartie dans l'organisme
• Cycle fonctionnel des récepteurs couplés à la protéine G

  1. Au repos, le site catalytique de la sous unité α est occupé par une molécule de GDP

  2. La liaison d'un ligand au récepteur induit l'activation des protéines G se traduisant par une diminution de l'affinité de la sous unité α pour le GDP et augmentation de son affinité pour le GTP

  3. Il se produit un échange entre le GDP préalablement fixé et le GTP cytosolique

  4. La fixation du GTP induit la dissociation de la sous-unité α du complexe (ß ; γ) et qui va interagir avec un effecteur; enzyme ou canal ionique pour générer des messagers intracellulaires

  5. Le GTP est rapidement hydrolysé en GDP et la sous-unité α se trouve occupé par le GDP donc elle va perdre son affinité pour l'effecteur et récupère son affinité pour le dimère (ß ; γ) et se ré–associe avec eux pour reformer le trimère à nouveau disponible pour un nouveau cycle d'activation

  
• Effecteur


  Peut être un système enzymatique générant des seconds messagers ou un canal ionique
• La phospholipase C est activée par la protéine Gq et inhibée par la protéine Gi (αi2 et αi3)
• Récepteurs canaux à activité cationique (excitateur)


  • Ils sont perméables aux cations, leur activation entraine une dépolarisation membranaire et la génération d'un potentiel post-synaptique excitateur
  • Exemple : Récepteur nicotinique de l'acétyl choline (ACH)
• Récepteurs canaux à activité anionique (inhibiteurs)


  • Exemple : Récepteur GABA-A
• Récepteurs nucléaires


  • Ils constituent une famille de protéine, se liant à la région promotrice des gènes pour augmenter ou réprimer leur transcription en ARNm (Modification de la synthèse de protéines)
  • Les ligands des récepteurs nucléaire sont souvent de nature lipidiques : hormones stéroïdes, hormones thyroïdiennes, vitamine D et A, prostaglandine et prostacycline
  • Tous les récepteurs des ligands cités ci-dessus sont à localisation nucléaire à l'exception des récepteurs des corticostéroïdes (cortisol) qui sont aussi cytosoliques

  
• Canaux ioniques


  Ils assurent le passage transmembranaire des ions ou des médiateurs
• Canaux sodiques


  • Ce sont des canaux voltage dépendant, leur activation (ouverture) est responsable de la phase de dépolarisation assurant la conduction du potentiel d'action
  • Médicaments Inhibants las canaux Na+ : Cocaïne/ Procaine (Anesthésiques locaux), Quinidine (Anti arythmique cardiaque)
• Canaux potassiques


  • L'activation des canaux potassique (ouverture) entraine un efflux des ions K+ qui assure la repolarisation de la membrane cytoplasmique
  • La diversité structurale des canaux K+ est associée à une diversité fonctionnelle
  • Canaux potassiques dépendants du voltage
  • Canaux potassiques régulés via la concentration cytosolique du Ca2+: activés par l'augmentation du Ca2+ cytosolique
  • Canaux potassiques spécifiques pour l'ATP, Calcium...
  • Médicaments Inhibants les récepteurs potassiques : Amiodarone (Anti arythmique)
• Canaux calciques


  • L'ouverture des canaux calciques entraine un influx de Ca2+
  • L'activation des canaux calcique déclenche la sécrétion des neuromédiateurs au niveau des extrémités axonales, des phénomènes contractiles et métaboliques
  • Exemple de médicaments bloqueurs des canaux Ca2+ : Nifédipine; Nicardipine, Verapamil (inhibiteurs calciques : antihypertenseurs)
• Pompes ioniques

  Ce sont des systèmes actifs capables de transporter des ions de part et d'autres de la membrane cellulaire contre un gradient de concentration en impliquant une source d'énergie
• Pompes dépendantes de l'hydrolyse de l'ATP

  • Pompe Na+/K+ ATPase: l'hydrolyse de l'ATP fournit l'énergie assurant la sortie de 3 Na+ contre l'entrée de 2 K+, les cardiotoniques inhibent cette pompe
  • H+/ K+ ATPase: localisée au niveau des cellules pariétales de l'estomac, elle transporte les ions H+ vers la lumière de l'estomac contre les ions K+ en utilisant l'ATP, l'Oméprazole est un inhibiteur spécifique de cette pompe
• Systèmes dépendants d'un mouvement d'ion

  • Co-transporteur Na+/K+/Cl-: complexe protéique localisé sur le pôle luminal des cellules épithéliales de l'anse de Henlé où il assure la réabsorption tubulaire des ions, les diurétiques (furosémide) inhibent ce complexe
  • Co-transport Na+/H+: système indépendant de l'ATP qui maintient le pH intracellulaire, il assure le transfert ionique type : entré 1Na+/expulsion de H+ inhibé par l'amiloride (diurétique)
• Protéines cibles à rôle enzymatique dans une voie métabolique


  Le médicament peut être un substrat de l'enzyme (destiné à combler un déficit en substrat endogène) ou un inhibiteur de l'activité enzymatique, l'inhibition peut être réversible ou irréversible
• Interaction médicamenteuse


  Modification cliniquement significative, observée in vivo, de la pharmacocinétique et/ou de la pharmacodynamie d'un médicament lors de la co-administration d'un autre médicament, d'aliment, d'alcool, ou de tabac
• Principaux objectifs thérapeutiques des associations bénéfiques


  • Améliorer l'efficacité thérapeutique
  • Améliorer le rapport bénéfice/risque
  • Diminuer les effets indésirables
• Niveaux de gravité des interactions médicamenteuses néfastes


  • Associations contre-indiquées
  • Associations déconseillées
  • Associations nécessitant des précautions d'emploi
  • Associations à prendre en compte
• Associations contre-indiquées


  Dangereuses, il s'agit de contre indication absolue, donnent naissance à des accidents graves et inévitables
• Associations contre-indiquées


  • Cisapride + Macrolides
  • miconazole + Anticoagulants Anti-Vitamine K (AVK)
  • phénylbutazone et AVK
• Associations déconseillées


  Il s'agit d'une contre-indication relative. L'association doit être de préférence évitée
• Associations déconseillées


  • contraceptifs oeustroprogestatifs + médicament inducteurs enzymatiques
• Associations nécessitant des précautions d'emploi


  L'association est possible en respectant les recommandations (contrôle biologique plus fréquent, adaptation posologique, respect d'horaires particuliers de la prise d'un médicament par rapport à un autre, progressivité des doses ou de l'interruption thérapeutique…)
• Associations à prendre en compte


  Aucune conduite à suivre, ne pouvant être préconisées, il revient au praticien de se déterminer sur l'opportunité de prescrire
• Associations à prendre en compte


  • les substances dont les effets anticholinergiques s'ajoutent

  
• Mécanismes des interactions médicamenteuses


  • Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques
  • Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques