Antioxidantes

• Oxidación


  Transformación de un compuesto químico en otro más pobre en electrones o más rico en oxígeno
• Reducción


  Transformación de un compuesto químico en otro más rico en electrones o más pobre en oxígeno
• Los fenómenos de oxidación pueden ser irreversibles o reversibles
• Autooxidación


  Proceso de oxidación irreversible que involucra al oxígeno molecular y transcurre a través de radicales libres y peróxidos en una serie de reacciones en cadena
• Principios activos que sufren autooxidación


  • Apomorfina
  • Ácido ascórbico (vitamina C)
  • Clorpromazina
  • Cianocobalamina (Vitamina B12)
  • Epinefrina
  • Ergometrina
  • Hidrocortisona
  • Kanamicina
  • Tiamina
  • Vitamina A
  • Vitamina D
  • Vitamina E
• Excipientes que sufren autooxidación


  • Grasas y aceites insaturados
  • Tensioactivos no iónicos (p.ej.: polisorbatos, ésteres de sorbitano)
  • Perfumes
  • Saborizantes
• Etapas de la autooxidación

  1. Iniciación

  2. Propagación

  3. Terminación
• Radicales libres


  Fragmentos de moléculas muy reactivos e inestables que tienen un déficit o exceso de un electrón
• Especies Reactivas de Oxígeno (ROS)

  • Radical hidroxilo (HO•)
  • Ion hidróxido (HO–)
  • Oxígeno triplete (O2•2)
  • Anión superóxido (O2•–)
  • Ion peróxido (O2–2)
  • Peróxido de hidrógeno (H2O2)
  • Óxido nítrico (NO•)
• Los antioxidantes se incluyen en la formulación de productos farmacéuticos para evitar o hacer más lenta la oxidación de principios activos y excipientes
• Los antioxidantes no se deben confundir con los preservantes
• Presencia de iones metálicos


  Puede iniciar la autooxidación
• Exposición a la luz


  Puede iniciar la autooxidación
• Exposición al calor


  Acelera la autooxidación
• Presencia de peróxidos


  Puede iniciar la autooxidación
• La gráfica de % remanente frente a tiempo presenta forma de "S" invertida en casos de autooxidación
• La autooxidación puede causar cambios de color, olor o consistencia del producto, y descenso del pH
• Impurezas del agua


  • Pueden proceder de partes del equipo en mal estado
  • Debe examinarse cada equipo para buscar trazas de herrumbre
• Principios activos sensibles a la fotooxidación


  • Deben manipularse bajo condiciones restringidas de iluminación
  • Una vez iniciada la autooxidación, la reacción continúa sin detenerse, aún cuando el producto ya esté envasado
• Condiciones de almacenamiento


  • Pueden deteriorar considerablemente los principios activos y excipientes sensibles al oxígeno
  • El proceso se acelera, especialmente en la etapa de propagación
• Materias primas


  • Deben cumplir con los límites de peróxidos establecidos
  • Debe seguirse un plan de muestreo y de reanálisis periódico, pues la concentración de peróxidos puede haber aumentado durante el almacenamiento
• Agua


  • Es un buen disolvente para el oxígeno
  • Calentar el agua para reducir su concentración en el medio antes de adicionar el principio activo
  • En casos extremos debe burbujearse nitrógeno (N2) en el agua para desplazar el oxígeno disuelto
• Oxígeno atmosférico


  • Los productos extremadamente sensibles deben ser envasados en atmósfera de nitrógeno
  • En otros casos bastará con que en el envase exista muy poco espacio para el aire
• Antioxidantes


  Sustancias que evitan, o hacen más lenta la oxidación en un producto
• Efectividad de un antioxidante

  • Se consigue solamente cuando se utiliza antes del comienzo del proceso oxidativo, durante el período de inducción
  • No son capaces de detener el proceso una vez iniciado
• Tipos de antioxidantes


  • Antioxidantes fenólicos
  • Agentes reductores
  • Agentes secuestrantes, quelantes o complejantes
• Antioxidantes fenólicos


  Actúan estabilizando radicales libres
• Antioxidantes reductores


  Actúan cediendo electrones
• Agentes secuestrantes


  Actúan formando complejos con los iones metálicos presentes en el medio, impidiendo que participen en la etapa de iniciación de la autooxidación
• Agentes secuestrantes


  • EDTA
  • Ácido cítrico y sus sales hidrosolubles
  • Ácido tartárico y sus sales hidrosolubles
• Sinergismo antioxidante


  • Combinaciones de diferentes antioxidantes que aumentan la efectividad
• Concentraciones de uso de los antioxidantes


  • BHA y BHT: 0,005 – 0,02 % p/p
  • Galato de propilo: 0,05 – 0,1 % p/p
  • Tocoferoles: 0,05 – 0,075 % p/p
  • NDGA: 0,05 – 0,1 % p/p
  • Ácido ascórbico: 0,01 – 0,05 % p/p
  • Palmitato de ascorbilo: 0,03 – 0,06 % p/p
  • Bisulfito de sodio, Metabisulfito de sodio, Sulfito de sodio, Sulfoxilato sódico de formaldehído: 0,1 – 0,15 % p/p
  • EDTA: 0,01 – 0,075 % p/p
  • Ácido cítrico: 0,005 – 0,01 % p/p
  • Ácido tartárico: 0,01 – 0,02 % p/p
• La oxidación en un producto farmacéutico representa un problema serio de inestabilidad química, pues es un proceso de deterioro rápido
• La adición de antioxidantes a una fórmula no garantiza que el producto está protegido del efecto del calor, la luz y el oxígeno
• Medidas de prevención para evitar la oxidación


  • Selección cuidadosa del material de envasado
  • Examinar la calidad y buen estado de las superficies metálicas
  • Control de la temperatura
  • Control de peróxido en las materias primas
  • Control del pH de la formulación
• Otras medidas más complejas


  • Eliminación del oxígeno en el producto por desplazamiento con nitrógeno
  • Envasado al vacío o en atmósfera de nitrógeno
  • Realizar las operaciones de producción bajo iluminación restringida
• Oxidación y Antioxidantes