Farmacoquímica Antibióticos

• Tipos de agentes antimicrobianos


  • Antitumorales
  • Antifúngicos
  • Antimaláricos
  • Antiparásitos
  • Antivirales
  • Antibióticos

  
• Microorganismos


  • Procariontes
  • Eucariontes
• Arsenal terapéutico


  Conjunto de medicamentos disponibles para el tratamiento de enfermedades
• Antibiótico


  Sustancia química producida por un ser vivo o derivado sintético, que mata o impide el crecimiento de ciertas clases de microorganismos sensibles
• Generalmente, los antibióticos son fármacos usados en el tratamiento de infecciones por bacterias, de allí que se les conozca como «antibacterianos»
• Robert Koch descubrió que Bacillus anthracis era el agente causal del carbunco (antrax), asociando un microorganismo específico con una enfermedad específica
• Pasteur refutó la doctrina de la generación espontánea, demostrando que en matraces esterilizados y sellados, nunca se desarrolló nada
• Pasteur descubrió los principios de la vacunación, de la fermentación bacteriana, y de la pasteurización
• Paul Erhlich desarrolló el concepto de Zauberkugel o bala mágica, denominando así a aquellos componentes químicos que pudieran eliminar selectivamente a los gérmenes
• Alexander Fleming descubrió la penicilina en 1928, marcando el inicio de los antibióticos modernos
• Efecto bacteriostático


  Impide la reproducción de la bacteria inhibiendo la síntesis de proteínas
• Efecto bactericida


  Produce la muerte de la bacteria inhibiendo la síntesis de la pared celular, alterando la membrana citoplasmática o interfiriendo en el metabolismo del ADN
• Efecto bacteriolítico


  Mata a la bacteria y además impide su proliferación y crecimiento destruyendo la pared celular
• Antibiótico de amplio espectro


  Actúa contra una amplia gama de bacterias patógenas, tanto contra bacterias gram-positivas como gram-negativas
• Antibiótico de espectro reducido


  Solo es eficaz contra familias específicas de bacterias
• La bacitracina interfiere con la desfosforilación del C55-fosfato de isoprenil, una molécula que transporta los elementos estructurales del peptidoglicano en la membrana celular bacteriana
• Acción de los antibióticos sobre la pared celular


  1. Inhibición del transportador lipídico del peptidoglucano (bactoprenol)

  2. Inhibición de la transpeptidación

  3. Inhibición de la síntesis de peptidoglucano
• Proteínas de unión a penicilina (PBPs)


  • Enzimas que participan en los pasos terminales de la formación de peptidoglicano en bacterias Gram-negativas y Gram-positivas
  • Cada especie bacteriana tiene su propio conjunto distintivo de PBPs
  • Las PBPs se pueden dividir en clases de acuerdo a la masa molecular
• La inhibición de la transpeptidación bacteriana del peptidoglicano por la penicilina implica la unión de la penicilina, u otro b-lactámico, a un residuo serina del sitio activo que se encuentra en todas las PBPs funcionales
• Penicilinas


  Antibióticos del grupo de los betalactámicos derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo amino

  
• Manipulaciones de cadena lateral


  Farmacocinética
• El descubrimiento de las penicilinas ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, Premio Nobel en 1945 junto con Ernst B. Chain y Howard W. Florey, quienes crearon el método de producción industrial

  
• Penicilinas


  • Inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana
  • Activan sistema autolítico endógeno
  • Prevención por inhibición de b-lactamasa

  
• Penicilina G (bencilpenicilina)


  Primera molécula b-lactámica que se utilizó para tratar infecciones estreptocócicas

  
• Penicilina V (fenoximetilpenicilina)


  Penicilina natural que todavía se usa para infecciones leves a moderadas causadas por Streptococcus spp., incluido el uso en pacientes pediátricos

  
• La selección de estafilococos productores de penicilinasa resistentes a la penicilina G en pacientes tratados con penicilina G condujo a una disminución en su uso y provocó la búsqueda de más penicilinas con mayor estabilidad a las b-lactamasas estafilocócicas

  
• Ampicilina


  Primera penicilina semisintética, desarrollada entre los años 1959 y 1961 por F.P. Doyle, J.H.C. Nayler y Harry Smith en los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de cepas resistentes

  
• Principales aminopenicilinas


  • Ampicilina
  • Amoxicilina
• Amoxicilina


  Probada por primera vez en 1972, tiene un amplio espectro pero no es estable frente a beta lactamasas, por lo que no debe usarse frente a infecciones por gérmenes productores de las mismas

  
• Hay preparados comerciales de amoxicilina con la adición de ácido clavulánico, que aumentan su estabilidad y amplían su espectro en estos casos
• Cefalosporinas


  • 1ª generación
  • 2ª generación
  • 3ª generación
  • 4ª generación
  • 5ª generación
• Cefalosporinas


  Antibióticos del grupo de los b-lactámicos derivados semisintéticos de la cefalosporina C obtenida del hongo cephalosporium, son más estables ante muchas b-lactamasas bacterianas y tienen un espectro de actividad más amplio que las penicilinas

  
• Cefalotina


  Cefalosporina de primera generación, fue la primera cefalosporina comercializada y actualmente sigue teniendo gran utilidad, no se absorbe bien por vía oral y se administra de forma intravenosa
• Cefoxitina


  Cefalosporina de segunda generación, antibiótico de amplio espectro que se utiliza usualmente en infecciones por anaerobios y tiene actividad bactericida, aumenta la actividad frente a bacterias gram (-) y Haemophilus influenzae

  
• Ceftazidima


  Cefalosporina de tercera generación considerada por algunos como antibiótico estratégico, se usa de forma controlada y se recomienda cuando se han transitado otros pasos en la política de antibiótico, y no se ha obtenido una respuesta adecuada
• Cefepima


  Cefalosporina de cuarta generación, desarrollada en 1994, tiene un espectro de acción similar al de las cefalosporinas de tercera generación, con propiedades bactericidas, inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana, por unión de alta afinidad con PBP 3, no es degradada por diversas betalactamasas

  
• Ceftarolina


  Cefalosporina de quinta generación, activa tanto frente a Staphylococcus aureus como estafilococos coagulasa negativos sensibles y resistentes a meticilina (MRSA) así como frente a recientes cepas resistentes a vancomicina (VRSA) y daptomicina

  
• Identificación de inhibidores de b-lactamasas


  1. Comenzó a mediados de la década de 1970, debido a la aparición de la penicilinasa TEM-1 transferible en Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus influenzae

  2. El ácido clavulánico se identificó como un inhibidor de amplio espectro de las penicilinasas estafilocócicas y la mayoría de las penicilinasas codificadas por plásmidos reconocidas por las bacterias entéricas

  3. Después de casi dos décadas, surgió una clase única de inhibidores de la b-lactamasa no b-lactámicos, basada en una estructura diazobiciclooctano en puente (DBO), como el avibactam, que tiene un espectro más amplio de actividad que el ácido clavulánico

  
• Acción sobre la Pared celular


  1. La bacitracina inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano (bactoprenol)

  2. La penicilina inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas

  3. Las cefalosporinas inhiben la transpeptidación, por unión a las proteínas PBPs, implicadas en la última fase de la formación de la pared celular

  4. La vancomicina inhibe la síntesis de peptidoglucano pero en un paso metabólico diferente a los agentes betalactámicos

  
• La vancomicina se une al péptido precursor de la pared celular bacteriana por cinco enlaces de hidrógeno