Immuno

• Immunità innata


  Prima linea di difesa contro i microbi, costituita da barriere, cellule fagocitiche, proteine plasmatiche e citochine

  
• Immunità acquisita


  Risposta immunitaria mediata dai linfociti e dai loro prodotti di secrezione
• Antigene


  Qualsiasi sostanza in grado di scatenare una risposta immunitaria specifica
• Negli invertebrati sono presenti cellule simil-fagocitiche che distruggono i microbi e secernono citochine, e sebbene non esistano linfociti antigene-specifici, sono espressi i TCR e molecole capaci di legare i microbi

  
• Tipologie di risposta adattativa


  • Umorale
  • Cellulo-mediata
• Immunizzazione attiva


  Indotta dall'esposizione all'antigene
• Immunizzazione passiva


  Avviene mediante l'inoculazione di anticorpi specifici
• Elementi comuni delle risposte adattative


  • Specificità e diversità
  • Memoria
  • Espansione clonale
  • Specializzazione
  • Omeostasi
  • Non reattività al self
• Componenti cellulari della risposta adattativa


  • Linfociti
  • APC
  • Cellule effettrici

  
• Risposta innata ai microbi


  1. Barriere epiteliali

  2. Macrofagi con recettori per microbi

  3. Produzione di ROS e citochine

  4. Attivazione del sistema del complemento

  
• Risposta adattativa ai microbi


  1. Anticorpi che legano i microbi

  2. Fagociti che uccidono i microbi con l'aiuto dei T helper

  3. T citotossici che uccidono le cellule infette
• Cellule presentanti l'antigene (APC)


  Catturano gli antigeni e li presentano ai linfociti, fornendo loro segnali per il differenziamento

  
• Sottopopolazioni di linfociti


  • Linfociti B
  • Linfociti T

  
• Maturazione dei linfociti


  1. Organi linfoidi primari (midollo osseo e timo)

  2. Linfociti maturi (vergini e funzionalmente quiescenti)

  3. Attivazione negli organi linfoidi secondari

  4. Espansione clonale e differenziamento in cellule effettrici e della memoria

  5. Migrazione nei tessuti periferici

  
• Linfociti naïve


  Molto piccoli, in uno stato di quiescenza funzionale, sopravvivono grazie a segnali dal recettore per l'antigene e da citochine
• Linfociti effettori


  • Plasmacellule
  • T helper
  • T citotossici
• Linfociti della memoria


  Possono restare quiescenti per anni, esprimono specifiche proteine di membrana
• Cellule linfoidi innate (ILC)


  Derivano dal midollo osseo, presentano morfologia e funzioni simili ai linfociti T ma non esprimono il recettore per l'antigene, agiscono come prima linea di difesa contro i patogeni ed eliminano le cellule danneggiate

  
• Linfociti della memoria


  Possono restare quiescenti per anni e presentano specifiche proteine di membrana. I linfociti T della memoria esprimono il recettore per Il-7, i linfociti B della memoria esprimono CD27 e specifiche Ig di membrana non espresse dagli altri linfociti B, ovvero IgG, IgE ed IgA
• Cellule linfoidi innate (ILC)


  Derivano dal midollo osseo, presentano morfologia e funzioni simili ai linfociti T ma non esprimono il recettore per l'antigene. Agiscono come prima linea di difesa contro i patogeni ed eliminano le cellule danneggiate. Quelle meglio caratterizzate sono le NKT (natural killer), che uccidono le cellule infette o danneggiate e secernono la citochina IFNγ

  
• Tessuti


  • Primari (midollo osseo e timo)
  • Secondari (linfonodi, milza, sistema immunitario cutaneo e sistema immunitario associato alle mucose)

  
• Midollo osseo


  È costituito da un'intelaiatura reticolare i cui spazi contengono una fitta rete di vasi sinusoidi tappezzati da cellule endoteliali attaccate ad una membrana basale discontinua. I precursori maturano e migrano tramite la membrana basale per entrare in circolo. Le cellule staminali emopoietiche (HSC) danno origine ad una linea linfoide (da cui originano linfociti) ed una mieloide (da cui originano eritrociti, megacariociti, granulociti e monociti). La proliferazione dei precursori è stimolata dall'azione di citochine dette CSF prodotte da cellule stromali e macrofagi, che mantengono un microambiente adatto all'emopoiesi

  
• Timo


  È la sede di maturazione dei linfociti T. Si trova nel mediastino anteriore ed è un organo bilobato. Ogni lobo è suddiviso in lobuli da setti fibrosi e ogni lobulo è costituito da una corticale esterne, contenente un denso agglomerato di linfociti T, e una midollare interna, meno densamente popolata e con un'alta percentuale di DC e macrofagi. Le cellule epiteliali della corticale timica producono Il-7, necessaria per lo sviluppo iniziale di linfociti T. Le cellule epiteliali midollari presentano gli antigeni self ai linfociti T per assicurare la tolleranza. Nella midollare sono presenti i corpuscoli di Hassall, agglomerati di epiteliali concentriche

  
• Maturazione dei timociti


  La maturazione ha inizio nella corticale e a mano a mano che i timociti maturano, questi si spostano nella midollare. I T vergini maturi escono dal timo ed entrano nel sangue e negli organi linfoidi secondari

  
• Sistema linfatico


  È essenziale per l'omeostasi. È costituito da vasi a fondo cieco con endoteliali prive di giunzioni così da permettere l'ingresso libero del liquido interstiziale. La linfa scorre nei capillari che convergono in vasi progressivamente più ampi fino a confluire nel dotto toracico. Dal dotto la linfa si riversa nella vena cava superiore
• Linfonodi


  Sono capsulati e vascolarizzati, facilitano l'inizio delle risposte adattative. Ogni linfonodo è circondato da una capsula fibrosa al di sotto della quale vi sono seni linfonodali tappezzati di cellule reticolari. I capillari afferenti arrivano nel seno sotto-capsulare, per poi riversarsi nel seno midollare ed uscire dal linfonodo mediante i capillari efferenti. Sotto il seno sotto-capsulare si trova la regione corticale ricca di linfociti B organizzati in follicoli, alcuni dei quali contengono un centro germinativo, che consiste di una zona scura di linfociti in proliferazione e una zona chiara di linfociti già selezionati per il differenziamento. La corticale che circonda i follicoli è detta paracorticale ed è organizzata in cordoni

  
• Organizzazione dei linfociti nei linfonodi


  I linfociti B e T sono segregati in zone distinte con architetture specifiche. I linfociti B si trovano nella corticale, organizzati in follicoli. I linfociti T si localizzano nella corticale sottostante e tra i follicoli. Queste aree contengono una fitta rete di fibroblasti reticolari organizzati in trabecole dette "condotti FRC". Questi condotti iniziano nel seno sotto-capsulare ed arrivano fino ai vasi linfatici nel seno midollare e ai vasi sanguigni della corticale, chiamati HEV (venule a endotelio alto)

  
• Segregazione anatomica dei linfociti


  Dipende dalla produzione compartimentalizzata di citochine da parte delle cellule stromali, che indirizzano la migrazione linfocitaria. Le citochine che determinano la localizzazione sono chiamate chemochine e si legano ai recettori presenti sui linfociti. Le chemochine sono coinvolte in molteplici funzioni cellulari, quali lo sviluppo e il mantenimento dell'architettura dei tessuti e le risposte immunitarie e infiammatorie

  
• Trasporto dell'antigene attraverso i linfonodi


  Le sostanze presenti nella linfa entrano nel seno sotto-capsulare, dove vengono selezionate in base al peso molecolare e indirizzate ai differenti tipi cellulari per attivare le diverse risposte immunitarie. Molecole ad alto peso molecolare sono presentate ai linfociti B nella corticale al di sotto del seno. Quelle a basso peso escono dal seno attraverso i condotti FRC e arrivano alle DC della corticale, che li inglobano tramite le loro protrusioni cellulari. Molte risposte dei linfociti T vengono attivate in questo modo

  
• Milza


  È un organo estremamente vascolarizzato e specializzato nell'emocateresi. Il parenchima è suddiviso in una polpa rossa, composta da sinusoidi vascolari ripieni di sangue, e in una polpa bianca, ricca di linfociti. I macrofagi della polpa rossa filtrano il sangue rimuovendo i microbi e le cellule danneggiate. La polpa bianca contiene le cellule responsabili delle risposte nei confronti degli antigeni presenti nel sangue. Sono zone di linfociti ammassati, che appaiono come noduli bianchi in mezzo alla polpa rossa. La polpa bianca è organizzata intorno alle arterie centrali ed è anch'essa organizzata in follicoli di linfociti B. Tra le due polpe vi è la zona marginale, ricca in linfociti B e macrofagi specializzati. I linfociti T sono concentrati intorno alle arterie centrali e formano i manicotti linfoidi periarteriolari. I linfociti B invece sono concentrati nei follicoli e nella zona marginale

  
• Strutture linfoidi dei distretti periferici


  Tutte le barriere epiteliali dell'organismo hanno un sistema di linfonodi, strutture linfoidi non capsulate e sistemi cellulari propri che lavorano per produrre risposte specializzate contro i patogeni che hanno superato la barriera. I componenti del sistema immunitario associati al tratto respiratorio e gastrointestinale costituiscono il tessuto linfoide associato alle mucose (MALT) e partecipano alle risposte contro gli antigeni ingeriti

  
• Homing


  La migrazione leucocitaria ai tessuti. Se ripetuta, viene definita "ricircolazione", e porta ad una maggiore probabilità di incontrare l'antigene. L'homing è regolato da alcuni principi comuni: i linfociti naïve si spostano negli organi linfoidi secondari, i linfociti attivati si spostano nei siti d'infezione; molecole di membrana e recettori mediano l'adesione all'endotelio; le citochine secrete dai macrofagi aumentano l'espressione di chemochine e molecole adesive

  
• Reclutamento leucocitario


  Richiede l'adesione leucocitaria all'endotelio e la migrazione attraverso la barriera endoteliale per raggiungere il tessuto extravascolare

  
• Molecole adesive coinvolte nel reclutamento


  • Selectine e ligandi
  • Integrine e ligandi

  
• Selectine e ligandi


  Localizzate sulla membrana plasmatica, legano i carboidrati e sono responsabili delle interazioni iniziali a bassa affinità. P-selectina: espressa in risposta a citochine, istamina e trombina in modo rapido; E-selectina: espressa in un paio d'ore in risposta a citochine (IL-1, TNF). Legano carboidratiglicosilati della membrana leucocitaria, come sLeX e PSGL-1. L-selectina: Lega sialomucine endoteliali (es: sialil-6-sulfo-LewisX). Nell'immunità adattativa, lega sialomucine delle venule a endotelio alto per indirizzare i linfociti naïve ai linfonodi

  
• Integrine e ligandi


  Proteine eterodimeriche di membrana necessarie per l'adesione cellula-cellula e cellula-ECM. Esistono 30 proteine costituite da 15 catene α e 7 β. La porzione extracellulare di ogni catena forma una testa globulare per l'interazione con il ligando, la porzione citoplasmatica lega il citoscheletro. Il segnale influenza motilità e polarizzazione. LFA-1: lega ICAM-1 dell'endotelio, che ha domini Ig sulla porzione extracellulare. Lega anche ICAM 2-3; VLA-4: le già VCAM-1. Le integrine si attivano, cioè aumentano l'affinità per il loro ligando, in seguito a segnali intracellulari. La chemochina stimola il recettore legato alla proteina G dando luogo all'associazione della proteina RAP e delle code integriniche. Questo genera un cambio conformazionale dei domini extracellulari, costituendo la conformazione ottimale per il legame con il ligando

  
• Chemochine e recettori


  Esistono 50 chemochine contenenti ponti disolfuro divise in quattro gruppi sulla base dei residui N-term di cisteina: CC: due residui adiacenti, mediano il reclutamento di monociti e linfociti; CXC: due residui separati da un aminoacido, mediano il reclutamento di neutrofili e linfociti; C: un solo residuo; CX3C: due residui separati da tre aminoacidi. Le prime due sono prodotte da leucociti, endotelio ed epitelio in risposta a citochine infiammatorie (IL-11/17, TNF). I recettori appartengono alla famiglia GCPR (7 domini transmembrana + G protein). Le proteine G traducono il Segnale e inducono cambiamenti nel citoscheletro con conseguente aumento della motilità e cambio della conformazione delle integrine. Sono espressi in combinazioni diverse, generando diversi profili migratori. Esistono 10 recettori per CC (CCR1-10), 6 per CXC (CXC1-6) e uno per CX3C (CXC1). Sono espressi su tutte le cellule. Mediano il reclutamento dei linfociti aumentando l'adesione all'endotelio, l'organizzazione dei tessuti linfoidi e la migrazione delle DC dai focolai ai linfonodi drenanti

  
• Interazioni leucociti-endotelio e reclutamento dei leucociti nei tessuti


  Rolling mediato da selectine: Le citochine mediano l'espressione di E-selectina. Nei focolai hanno luogo vasodilatazione e rallentamento del flusso sanguigno. I leucociti si spostano verso il rivestimento vascolare (fenomeno detto "marginazione") e vi è un'interazione mediata dalle selectine. I leucociti si distaccano e si legano continuamente, rotolando lungo la superficie endoteliale; 2. Aumento dell'affinità delle integrine: Le chemochine endoteliali legano i recettori leucocitari rafforzando l'adesione; 3. Adesione stabile: Le citochine presenti nel sito di infezione mediano l'espressione dei loro ligandi, tra cui ICAM-1 che lega le integrine LFA-1 e Mac-1, generando un'adesione stabile all'endotelio; 4. Trasmigrazione

  
• edCE


  Mediano il reclutamento dei linfociti aumentando l'adesione all'endotelio, l'organizzazione dei tessuti linfoidi e la migrazione delle DC dai focolai ai linfonodi drenanti

  
• Interazioni leucociti-endotelio e reclutamento dei leucociti nei tessuti


  1. Rolling mediato da selectine

  2. Aumento dell'affinità delle integrine

  3. Adesione stabile

  4. Trasmigrazione attraverso l'endotelio