Solubilidad

• Solubilidad


  Cuando se coloca un sólido en contacto con un disolvente, las moléculas o iones se desprenden de la superficie del sólido y difunden a través del disolvente; estos iones o moléculas se encuentran entonces formando una dispersión molecular
• Disolución


  1. Algunas moléculas pueden regresar hasta la superficie del sólido y abandonar el estado de solvatación

  2. El proceso continúa hasta que se alcanza un equilibrio en el cual la velocidad de escape de las moléculas hacia el medio disolvente iguala a la velocidad de retorno de las moléculas a la superficie del sólido

  3. En este punto se obtiene una solución saturada, y la concentración de soluto disuelto será su solubilidad en el disolvente a la temperatura y presión en que se lleva a cabo el proceso
• Preparación de soluciones saturadas


  1. Adición de un exceso de soluto a un disolvente, casi siempre con aplicación de calor

  2. Al enfriar y filtrar esta solución hasta la temperatura ambiente, en presencia de soluto sin disolver, se obtiene una solución saturada

  3. Preparación de una solución utilizando las cantidades exactas de disolvente y de soluto de acuerdo con el dato de solubilidad que se encuentra en la bibliografía
• Soluciones sobresaturadas


  Se forman al disolver el soluto hasta una concentración que sobrepase su solubilidad en un disolvente en particular, aplicando calor
• Si el disolvente se encuentra libre de soluto sin disolver o de otras partículas en suspensión, el sistema puede permanecer estable, aún a temperaturas en las cuales normalmente no se alcanzaría esta concentración
• Las soluciones sobresaturadas pueden transformarse rápidamente en soluciones saturadas mediante agitación, raspado de las paredes internas del recipiente en que se encuentran o por adición de partículas extrañas o partículas del mismo soluto que actuarían como núcleos de cristalización
• En Farmacia, la obtención de soluciones sobresaturadas es indeseable desde el punto de vista tecnológico, e incluso, la preparación de soluciones de principios activos en concentraciones cercanas a la saturación en un sistema disolvente en particular es bastante arriesgado
• Un descenso en la temperatura del ambiente puede ocasionar la separación de cristales del principio activo en una formulación comercial o en una preparación magistral que originalmente era homogénea
• Es necesaria la aplicación de criterios fisicoquímicos de selección de codisolventes y otros métodos para incrementar la solubilidad de los principios activos sin que se produzcan fenómenos de inestabilidad física de las soluciones, ya sean éstas de administración tópica, oral, oftálmica o parenteral
• Expresiones cualitativas de la solubilidad


  • Muy soluble
  • Fácilmente soluble
  • Soluble
  • Moderadamente soluble
  • Poco soluble
  • Muy poco soluble
  • Prácticamente insoluble o insoluble
• Fundamento termodinámico de la solubilidad


  • ∆G = ∆H - T∆S
  • ∆G = el cambio de energía libre de Gibbs del proceso de disolución
  • ∆H = cambio de entalpía que ocurre en el proceso (entalpía o calor molar de disolución)
  • ∆S = cambio de entropía
• Para que el proceso de disolución se vea favorecido, es necesario que se den las condiciones necesarias para que ∆G sea negativo
• Entalpía molar de disolución


  • Está gobernada por las fuerzas cohesivas que actúan entre las moléculas de soluto, las fuerzas cohesivas que actúan entre las moléculas de disolvente, y las fuerzas de interacción entre las moléculas disueltas de soluto y las moléculas de disolvente
• Tanto las fuerzas cohesivas del soluto como las del disolvente representan una barrera energética que debe ser superada mediante aplicación de energía para que ocurra la disolución
• Los solutos no iónicos con puntos de fusión altos son más difíciles de disolver en cualquier disolvente que los que poseen un punto de fusión bajo
• Determinación de la solubilidad


  1. Agitar un exceso de soluto en el disolvente investigado a una temperatura controlada hasta alcanzar el equilibrio

  2. Filtrar la mezcla y determinar la concentración del soluto en solución mediante métodos adecuados

  3. Disolución en caliente en presencia de un exceso de soluto y estabilización a la temperatura requerida

  4. Preparación de una serie de mezclas de soluto y disolvente en proporciones conocidas, en recipientes cerrados, las cuales se someten a agitación a una temperatura controlada hasta alcanzarse el equilibrio
• El método de mezclas determinadas y buscar la del medio de la solución clara y con soluto, es método, aunque menos exacto, es adecuado en aquellos casos en los que no se dispone de un método analítico apropiado o cuando el disolvente investigado es volátil
• Factores que afectan a la solubilidad


  • Naturaleza del soluto
  • Naturaleza del disolvente
  • pH
  • Temperatura
• Naturaleza del soluto


  • Las partículas sólidas deben desintegrarse primeramente para que ocurra la disolución
  • La solubilidad se ve fuertemente afectada por las fuerzas intermoleculares dentro de la red cristalina del soluto
  • En una serie de compuestos emparentados químicamente, la solubilidad disminuye al aumentar el peso molecular y al aumentar el punto de fusión de los solutos
  • Fenómenos de polimorfismo y pseudopolimorfismo
  • Reducción en el tamaño de partícula del sólido produce un incremento de la energía libre superficial, lo que facilita la interacción con las moléculas del disolvente
• Naturaleza del disolvente


  • Los disolventes polares poseen una distribución desigual de la nube electrónica, ocasionando que una parte de la molécula sea más electronegativa que la otra
  • Los disolventes polares poseen una constante dieléctrica alta
  • Los disolventes no polares poseen constantes dieléctricas bajas y facilitan la disolución de solutos poco polares mediante interacción entre dipolos inducidos
  • La disolución también depende de otros factores como la formación de puentes de hidrógeno y el grado de ionización
• Constante dieléctrica de algunos disolventes


  • Parafina líquida
  • Tetracloruro de carbono
  • Aceite de cacahuete
  • Aceite de sésamo
  • Aceite de algodón
  • Aceite de Oliva
  • Cloroformo
  • Acetato de etilo
  • Diclorometano
  • Butanol
  • Isopropanol
  • Acetona
  • Etanol
  • Propilenglicol
  • Metanol
  • Glicerina
  • Agua
• pH


  • Muchos compuestos orgánicos y excipientes utilizados en Farmacia son ácidos o bases débiles
  • Su ionización está determinada por el valor de pKa del compuesto y el pH del medio disolvente, siendo la forma ionizada más hidrosoluble que la forma no ionizada
• Relación entre pH y solubilidad para ácidos débiles


  • pH - pKa < -2 (insoluble)
  • pH - pKa = -1 (insoluble)
  • pH - pKa = 0 (soluble a bajas concentraciones)
  • pH - pKa = 1 (soluble hasta cierta concentración)
  • pH - pKa > 2 (soluble)
• Relación entre pH y solubilidad para bases débiles


  • pH - pKa < -2 (soluble)
  • pH - pKa = -1 (soluble hasta cierta concentración)
  • pH - pKa = 0 (soluble a bajas concentraciones)
  • pH - pKa = 1 (insoluble)
  • pH - pKa > 2 (insoluble)
• Temperatura


  • La mayoría de los compuestos presentan una mayor solubilidad a temperaturas elevadas, pero no siempre es este el caso
  • El comportamiento viene controlado por la entalpía de disolución (∆H)
• pH - pKa


  Fracción molar aproximada del compuesto ionizado
• Relación entre pH y solubilidad para ácidos débiles


  • pH - pKa < -2 | Fracción molar < 0,01 | Solubilidad: insoluble
  • pH - pKa = -1 | Fracción molar = 0,09 | Solubilidad: insoluble
  • pH - pKa = 0 | Fracción molar = 0,50 | Solubilidad: soluble a bajas concentraciones
  • pH - pKa = 1 | Fracción molar = 0,91 | Solubilidad: soluble hasta cierta concentración
  • pH - pKa > 2 | Fracción molar > 0,99 | Solubilidad: soluble
• Relación entre pH y solubilidad para bases débiles


  • pH - pKa < -2 | Fracción molar > 0,99 | Solubilidad: soluble
  • pH - pKa = -1 | Fracción molar = 0,91 | Solubilidad: soluble hasta cierta concentración
  • pH - pKa = 0 | Fracción molar = 0,50 | Solubilidad: soluble a bajas concentraciones
  • pH - pKa = 1 | Fracción molar = 0,09 | Solubilidad: insoluble
  • pH - pKa > 2 | Fracción molar < 0,01 | Solubilidad: insoluble
• Temperatura


  • La mayoría de los compuestos presentan una mayor solubilidad a temperaturas elevadas, pero no siempre es este el caso. El hidróxido de calcio, por ejemplo, es más soluble en agua fría que en agua caliente.
  • Si la entalpía de disolución (∆H) es positiva, el calor es absorbido durante el proceso de disolución y la solubilidad aumenta al aumentar la temperatura. Si ∆H es negativa, se libera calor durante la disolución, y el aumento de temperatura no favorece el proceso de disolución.
  • Cuando se liberan o se absorben cantidades mínimas de calor en el proceso de disolución, la temperatura tiene un escaso efecto sobre la solubilidad del compuesto, como en el caso del cloruro de sodio.
• Aditivos


  • Desolvatación por salificación ("Salting Out"): Un electrolito adiciona a una solución acuosa compite con el soluto por las moléculas de agua que lo hidratan, reduciéndose así la solubilidad del soluto.
  • Solvatación por salificación ("Salting In"): Algunas sales muy solubles en agua, con cationes o aniones voluminosos, tienen la capacidad de aumentar la solubilidad de los solutos no electrolitos. Este fenómeno se conoce también como "Hidrotropismo".
  • Efecto de ión común: Al añadir un ión común a una solución, el equilibrio se ve perturbado al incrementarse la concentración de ese ión, lo que hace disminuir la solubilidad del soluto.
• Modificación química


  1. Formación de sales

  2. Formación de ésteres-sales
• Formación de complejos


  La adición de una tercera sustancia capaz de formar complejos intermoleculares con un soluto puede aumentar su solubilidad aparente
• Sustancias que forman complejos hidrosolubles


  • Nicotinamida
  • β-ciclodextrina
• Ciclodextrinas


  Estructuras cíclicas de moléculas de glucosa que pueden formar complejos con fármacos poco solubles
• Codisolventes


  Agentes como etanol, glicerina, propilenglicol o sorbitol que mejoran la solubilidad de electrolitos débiles y solutos no polares en agua
• Hidrotropismo


  Aumento en la solubilidad en agua de algunos compuestos por la adición de grandes cantidades (20 - 50 %) de ciertas moléculas de carácter iónico con aniones o cationes voluminosos
• Solubilización micelar


  Formación de agregados de moléculas de tensioactivo de dimensiones coloidales (micelas) que pueden solubilizar compuestos hidrófobos
• Los tensioactivos empleados como agentes solubilizantes deben tener un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) superior a 13
• Tensioactivos no iónicos polietoxilados empleados como agentes solubilizantes


  • Polisorbato 80
  • Estearato de polietilenglicol 40
  • Nonoxinol 9
  • Aceite de ricino hidrogenado polietoxilado
• La solubilización micelar permite la formulación de formas farmacéuticas líquidas de una sola fase con sustancias polares y no polares disueltas